23-26 juni 2023
Het 83e jaarcongres van de American Diabetes Association (ADA) vond dit jaar plaats in San Diego en was net als vorig jaar een hybride bijeenkomst, met offline en online bijeenkomsten. Een verslag van wat er is besproken vind u op de volgende pagina's.
1.
Monitoring Stage 2 to Stage 3 Transition in Type 1 Diabetes Using Continuous Glucose Monitoring (CGM).
Brigitte I. Frohnert, Flor Sepulveda, Jessica E. Stoughton, Andrea Steck and Kimber M. Simmons Aurora, CO, USA
Background
CGM can be used to monitor evolution of dysglycemia in presymptomatic, stage 2 type 1 diabetes (T1D) and to target early initiation of insulin upon reaching stage 3 T1D.
Methods
Participants (n = 31) with dysglycemia by A1c, OGTT, CGM and/or home glucose testing (HGT) measures (Table 1) were randomized 2:1 into 6 months unblinded CGM-guided education intervention vs blinded CGM and monitoring only. Surveys included PHQ8, PedsQLFamilyImpact, Tolerance of Uncertainty and Diabetes Knowledge (30 point scale).
Results
Intervention and control group were similar in baseline characteristics (Table 1), except younger age and significantly higher 2-hour OGTT glucose level in the intervention group. Diabetes knowledge was not significantly different between intervention and control at baseline (22 ± 6 vs 20 ± 7, p = 0.61) or 3-month follow-up (23 ± 6 vs 20 ± 4, p = 0.28). There were no differences between groups for PHQ8, PedsQLFamilyImpact or Tolerance of Uncertainty at baseline or follow-up to date. Of those diagnosed with stage 3 T1D, CGM average sensor glucose and time > 140 mg/dL were higher than at study entry. All participants met ADA stage 3 diagnostic criteria; however, none had A1c ≥ 6.5%.
Conclusion
CGM facilitates early recognition of stage 3 T1D before elevation in HbA1c and metabolic decompensation. Unblinded CGM does not appear to negatively impact quality of life.
Funding: The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (G-1911-03463)
Commentaar
Stadium 2 diabetes (presymptomatisch, positieve diabetesantistoffen en dysglykemie in een OGTT) wordt steeds nadrukkelijker een research topic. Naast ethische vragen (wie screen je wanneer en waarvoor?) en onderzoek naar interventie (Teplizumab?) is in dit abstract de vraagstelling hoe je bij kinderen tijdig weet (meet) dat je de overgang maakt van stadium 2 naar stadium 3 (de 'echte diagnose T1DM'), zodat tijdig met insuline begonnen kan worden. De onderzoekers wilden naast de glucometrie ook evalueren welke rol CGM speelt in de educatie van mensen in stadium 2 en namen ook QoL-metingen mee.
De conclusie van de onderzoekers is dat CGM een goede tool is om de overgang van stadium 2 naar 3 te markeren. Daarbij wordt het criterium van > 20% waarden boven de 140 mg/dl (7.8 mmol/L) gesuggereerd. Wilson et al. konden eerder dit jaar (mediane leeftijd 16.8 jaar) meerdere CGM metrics associëren met progressie naar stadium 3, waarbij al bij veel lagere percentages glucosewaarden boven de 140 of 160 mg/dl significantie werd bereikt.
In deze studie wordt geen negatieve impact gezien op de kwaliteit van leven. De vraag is bij dit soort monitoring wat het beste moment is om te beginnen met deze toch wel intensieve monitoring, gegeven de onzekerheid over de duur van de presymptomatische periode.
Deze onzekerheid heeft ongetwijfeld psychologische en ethische implicaties bij het opzetten van screeningsprogramma's in de populatie of bij individuen met een verhoogd risico. Nader onderzoek naar de kosten en baten is nodig. In Nederland moet de discussie over preventie en screening sowieso nog op gang komen.
Review: Dick Mul, kinderarts, Diabeter Nederland, Rotterdam
LITERATUUR
Rachel Elizabeth Jane Besser, Sze May Ng, John W Gregory, Colin M Dayan, Tabitha Randell, Timothy Barrett. General population screening for childhood type 1 diabetes: is it time for a UK strategy? Arch Dis Child. 2022 Sep;107(9):790-795. doi: 10.1136/archdischild-2021-321864. Epub 2021 Nov 5.
Ziegler AG. The countdown to type 1 diabetes: when, how and why does the clock start? Diabetologia. 2023 Jul;66(7):1169-1178.
American Diabetes Association Professional Practice Committee; 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 1 January 2022; 45 (Supplement_1): S17-S38.
Wilson DM, Pietropaolo SL, Acevedo-Calado M, Huang S, Anyaiwe D, Scheinker D, Steck AK, Vasudevan MM, McKay SV, Sherr JL, Herold KC, Dunne JL, Greenbaum CJ, Lord SM, Haller MJ, Schatz DA, Atkinson MA, Nelson PW, Pietropaolo M; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. CGM Metrics Identify Dysglycemic States in Participants From the TrialNet Pathway to Prevention Study. Diabetes Care. 2023 Mar 1;46(3):526-534.
2.
Six Months Experience on Meal Announcement with Three Personalized Presets of Carbohydrates vs. Precise Carbohydrate Counting in Adolescents with Type 1 Diabetes Using the MiniMed 780G System
Goran Petrovski, Judith Campbell, Khalid Hussain, Maheen F. Pasha, Sidra Diabetes Group Doha, Qatar
Background
To compare six months glycemic control in adolescents with Type 1 Diabetes (T1D) on MiniMed 780G system that used simplified meal announcement to those that used precise carbohydrate counting.
Methods
34 participants (12-18 years) with T1D that initiated MiniMed 780G system were randomly assigned to the Fix group (simplified meal announcement by preset of 3 personalized fixed carbohydrate amounts) or the Flex group (precise carbohydrate counting). After 3 months, participants in Fix group could choose to continue with the same regimen, or to switch to precise carbohydrate counting. HbA1c, Time in Ranges, insulin and sensor data were analyzed after 3 and 6 months.
Results
TIR was 73.5 ± 6.7% in the Fix and 80.3 ± 7.4% in the Flex group (p = 0.043) at 3 months. 88% of participants (n = 15) in Fix group continued to use same regime for the additional 3 months (TIR of 72.7 ± 7.8% in Fix group and 79.4 ± 6.9 in Flex group, p = 0.006) (Table 2). HbA1c below 7% was achieved in both groups, without a group difference during the study.
Conclusion
Adolescents on the MiniMed 780G system using simplified meal announcement can reach and maintain international targets of glycemic control. This method may be a valuable alternative to precise carbohydrate counting in users, challenged by precise carbohydrate counting
Commentaar
In de dagelijkse praktijk van advanced hybrid closed-loop- (HCL-)systemen bij pubers is wel of niet bolussen, de timing ervan en de precisie van koolhydraten (KH) tellen vaak punt van gesprek. De impact van 'bolusgedrag' wisselt; bij de ene leidt weinig of niet bolussen toch tot TIR-percentages in de gewenste range, maar bij anderen lukt dat niet. Het weghalen van meal announcement, en als tussenstap minder afhankelijk zijn van precieze KH counting, zijn volgende stappen in de verbetering van de automated insulin delivery (AID-)behandeling. Een voorbeeld is de mogelijkheid in het CamAPS en Ilet bionic pancreas algoritme gebruik te maken van voorgeprogrammeerde grootte van maaltijden.
Het onderzoek van dit abstract doet iets vergelijkbaars bij gebruikers van het Medtronic 780G HCL- systeem. Jongeren tussen de 12 en 18 jaar werden gerandomiseerd naar ofwel een 'Fix'-schema, met drie voorgeprogrammeerde KH-hoeveelheden, ofwel een 'Flex'-schema, waarbij de KH precies werden berekend. Alle patiënten deden mee vanaf start van de pompbehandeling. De bottom line van de uitkomst is dat bolussen met globale KH-getallen (vergeleken met precies tellen) leidt tot weliswaar lagere TIR-percen- tages, maar nog altijd de beoogde targets van behandeling mogelijk maakt. De zes maanden studieduur is relatief kort, maar de trend van de resultaten is wel wat we in de praktijk met de verschillende AID-systemen zien komen. Enige vorm van meal announcement lijkt voor de huidige algoritmes nog wel nodig (Shalit, 2023). Verdere reductie van de burden van meal en exercise announcement moet komen van de verdere ontwikkeling naar 'fully closed loop', hetzij via commerciële partijen, hetzij via de DIY community (zie bijvoorbeeld Petruzelkova, 2023).
Review: Dick Mul, kinderarts, Diabeter Nederland, Rotterdam
Literatuur
Rachmiel M, Lebenthal Y, Mazor-Aronovitch K, Brener A, Levek N, et al. MiniMed 780G Advanced Hybrid Closed-Loop System Outcomes According to Pubertal Status: Awesome Study Group Real-Life Experience. Diabetes Technol Ther. 2023 Jun 14.
Michou P, Gkiourtzis N, Christoforidis A, Kotanidou EP, Galli-Tsinopoulou A. The efficacy of automated insulin delivery systems in children and adolescents with type 1 diabetes Mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract. 2023.
Shalit R, Minsky N, Laron-Hirsh M, Cohen O, Kurtz N, et al. Unannounced Meal Challenges Using an Advanced Hybrid Closed Loop System (AHCL). Diabetes Technol Ther. 2023 Jun 19
Lenka Petruzelkova, Vit Neuman, Lukas Plachy, Milos Kozak, Barbora Obermannova, et al. First Use of Open-Source Automated Insulin Delivery AndroidAPS in Full Closed-Loop Scenario: Pancreas4ALL Randomized Pilot Study. Diabetes Technology & Therapeutics VOL. 25, NO. 5.
3.
Glucose-Dependent Insulin Production and Insulin-Independence in Type 1 Diabetes from Stem Cell-Derived, Fully Differentiated Islet Cells—Updated Data from the VX-880 Clinical Trial
Trevor W. Reichman, Camillo Ricordi, Ali Naji, James F. Markmann, Bruce A. Perkins, Martin Wijkstrom, Steven Paraskevas, Bote Bruinsma, Gautham Marigowda, Judy L. Shih, Chenkun Wang, Douglas Melton, Felicia Pagliuca, Bastiano Sanna, Leslie S. Kean, Anne L. Peters, Piotr Witkowski, Michael R. Rickels Miami, FL, USA; Toronto, ON, Canada; Pittsburgh, PA, USA; Montréal, QC, Canada; Boston, MA, USA; Los Angeles, CA, USA; Chicago, IL, USA; Philadelphia, PA, USA
Background
VX-880 is an investigational allogeneic stem cell-derived, fully differentiated, pancreatic islet cell replacement therapy being evaluated in a phase 1/2 clinical trial in patients with T1D and impaired hypoglycemic awareness and severe hypoglycemia.
Methods
The phase 1/2 trial has three parts: Part A in which 2 patients are enrolled sequentially and receive half the target dose (presented at ADA 2022), Part B in which 5 patients are enrolled sequentially and receive the target (full) dose, and Part C where 10 patients are enrolled concurrently and receive the target (full) dose.
Results
The first two patients infused with VX-880 at half the target dose (in Part A) had restored insulin production and glucose control. One of these patients achieved and has maintained insulin independence, defined as at least one week off exogenous insulin, HbA1C ≤ 7%, post-prandial serum glucose at 90 minutes ≤ 180 mg/dL, fasting serum glucose ≤ 126 mg/dL, and fasting or stimulated C-peptide ≥ 166 pmol/L (latter 3 measured during mixed-meal tolerance test). The safety profile was consistent with the immunosuppressive regimen used in the study and the perioperative period. Part B is now fully enrolled and multiple patients have been dosed with the full (target) dose.
Conclusion
Longer-term data on both patients in Part A and new data on patients who received the full (target) dose in Part B will be provided in the presentation. These results are the first from a clinical trial of allogeneic, fully differentiated, insulin producing, stem cell-derived islets which has demonstrated the potential to restore insulin production and glycemic control and provide insulin independence in patients with T1D.
Commentaar
Waar gaan we op inzetten om daadwerkelijke verbetering te krijgen in de zorg voor de persoon met diabetes? Gaat de technologie winnen (betere geautomatiseerde insulinetoediening, artificial pancreas), gaat immunotherapie de grote winst boeken of is er uitzicht op 'cure'? In dit abstract worden resultaten getoond van toediening van VX-880, van pluripotente stamcellen afgeleide insulineproducerende cellen. Zij worden toegediend in de poortader, waarbij immunosuppressie nodig is om rejectie te voorkomen. In de studie zijn mensen met type 1-diabetes geïncludeerd die geen aantoonbare C-peptidesecretie hebben, hypo-unaware zijn en in het voorgaande jaar ernstige hypoglykemieën hadden. Na toediening werd endogene insulineproductie gezien, verbetering van HbA1c en TIR. Twee patiënten hebben een langere follow-uptijd van > 1 jaar en zijn insulineonafhankelijk. De studie heeft nu zes patiënten geïncludeerd in voorzichtige stappen van een fase-1/2-studie. Bijwerkingen worden als tolerabel beschouwd en eerder aan de immunosuppressie toegeschreven dan aan het preparaat zelf. Daarmee is bij deze positieve bevindingen de 'elephant in the room' duidelijk: immunosuppressie is nog steeds nodig en is mogelijk de beperkende factor voor bredere toepassing. Technieken om bv het HLA te veranderen met gene editing (CRISPR-CAS) zijn potentiële routes om de immunogeniciteit te reduceren. Dit tweede report op een internationale conferentie is bemoedigend, maar zou gezien de relevantie niet misstaan in een peer reviewed journal. Het wachten is nog op de eerste publicatie. Veiligheid van stamceltechnieken staat uiteraard voorop en vraagt langere follow-upperiodes. Inmiddels wordt ook in Nederland voor de studie geïncludeerd.
Review: Dick Mul, kinderarts, Diabeter Nederland, Rotterdam
Literatuur
Zie press release van ADA: https://diabetes.org/newsroom/press-releases/2023/novel-stem-cell-derived-islet-cell-therapy-continues-show-promise-achieving-insulin-independence-individuals-type-1-diabetes
Zie voor een commentaar bij stamcelstudies: de Koning EJP, Carlotti F. Stem cell-based islet replacement therapy in diabetes: A road trip that reached the clinic. Cell Stem Cell. 2021 Dec 2;28(12):2044-2046.
4.
Continuous Glucose Monitoring-Guided Insulin Administration in Subjects with Type 2 Diabetes in Long-Term Care Facilities—A Randomized Clinical Trial
Thaer Idrees, Iris A. Castro-Revoredo, Hyungseok Oh, Monica D. Gavaller, Zohyra Zabala, Emmelin M. Moreno, Bobak Moazzami, Rodolfo J. Galindo, Elena Cabb, Theodore M. Johnson, Limin Peng, Guillermo Umpierrez Atlanta, GA, USA
Background
The efficacy of real-time continuous glucose monitoring (rt-CGM) in adjusting insulin therapy in long-term care facilities (LTCF) has not been evaluated. Accordingly, we randomized 100 insulin-treated subjects with T2D in LTCF.
Methods
All subjects underwent point-of-care (POC) capillary glucose testing before meals and bedtime. Patients in the standard of care (POC group) wore a blinded Dexcom G6 CGM with treatment adjusted based on POC results; while in the rt-CGM group (Dexcom G6), treatment adjustment was based on daily CGM profile. Treatment adjustment was performed by the LTC medical team, with a target glucose of 140-180 mg/dL, and a duration of intervention up to 60 days. Primary endpoint was difference between groups in time in range (TIR, 70-180 mg/dL).
Results
There were no significant differences in TIR (53.38% ± 30.16 vs 48.81% ± 28.03, p = 0.40), mean daily glucose (185 ± 44 vs 191 ± 47 mg/dL, p = 0.72), patients with % CGM values < 54 mg/dL (0.23 ± 0.8% vs 0.56 ± 2.2 %, p = 0.88), with a trend in reducing time below range (TBR < 70 mg/dL) (0.83 ± 2.6 % vs 1.18 ± 3.5%, p = 0.51), between CGM and POC group (Table 3).
Conclusion
The results of this pilot randomized study indicate that the use of Dexcom G6 rtCGM is safe and effective in guiding diabetes therapy in long-term care facilities, resulting in a similar improvement in glycemic control (TIR) without differences in hypoglycemia.
Funding: Dexcom, Inc. (IIS-2020-119_6X)
Commentaar
Het gebruik van de time in range variabele, gemeten met continue glucosemonitoring, kan misschien gebruikt worden om de glucosespiegel beter te reguleren bij patiënten met type 2-diabetes die insuline gebruiken dan op basis van capillaire glucosemetingen die gedaan worden voor het eten en slapen. Om vast te kunnen stellen of dit kan, is het belangrijk te onderzoeken of regulering van de glucosespiegel op basis van beide technieken ten minste tot vergelijkbare resultaten leidt bij patiënten met type 2-diabetes die reeds langdurig onder behandeling zijn. Dit werd onderzocht in deze pilot, randomized controlled trial, onder (n = 97) mensen met type 2-diabetes (gemiddelde leeftijd 75 jaar oud) die mediaan ongeveer 2,5 weken werden opgevolgd. Deze studie vond dat het reguleren van glucose aan de hand van time in range en het reguleren van glucose aan de hand van capillaire glucosemetingen tot een vergelijkbare glucoseregulering leidden, gemeten als een vergelijkbare time in range (primaire uitkomst). Verder was er een trend naar een gunstigere glucoseregulering in de continue-glucosemonitoringgroep, dit werd vastgesteld als een hogere time in range, een lagere time below range, een lagere time above range en een lagere gemiddelde glucosewaarde. Deze resultaten zijn in overeenkomst met bevindingen van eerdere studies.1,2 Alvorens time in range in de kliniek gebruikt zou kunnen worden om glucoseregulering te verbeteren, is het belangrijk dat: 1) deze bevindingen bevestigd worden onder een grotere groep mensen en gedurende een langere onderzoeksperiode; en 2) er een kosten-batenanalyse wordt gedaan bij patiënten met type 2-diabetes.
Review: Frank van der Heide, arts-onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Literatuur
Battelino T, et al. Continuous glucose monitoring and metrics for clinical trials: an international consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan;11(1):42-57. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00319-9.
Jackson MA, et al. Type 2 Diabetes and the Use of Real-Time Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Technol Ther. 2021 Mar;23(S1):S27-S34. doi: 10.1089/dia.2021.0007. PMID: 33534631; PMCID: PMC7957379.
5.
Empagliflozin on the Risk of Retinopathy in Patients with Type 2 Diabetes—Results from the EMPRISE Study
Helen Tesfaye, Phyo T. Htoo, Julie M. Paik, Heidi Zakoul, Niklas Schmedt, Anouk Deruaz-Luyet, Lisette Koeneman, Deborah J. Wexler, Elisabetta Patorno Boston, MA, USA; Ingelheim, Germany
Background
EMPRISE aims to assess the effectiveness and safety of empagliflozin in patients with type 2 diabetes (T2D) in routine care.
Methods
Within EMPRISE, we investigated two diabetic retinopathy (DR) outcomes among adults with T2D initiating empagliflozin or DPP4 inhibitors (DPP4i) in 2 separate cohorts. Using data from Medicare-fee-for-service and 2 U.S. commercial claims databases (2014-2019), we compared the risk of non-proliferative DR (NPDR) onset (cohort 1) and the risk of DR progression (cohort 2). To evaluate the onset of NPDR, we identified 34,262 1:1 propensity-score matched (PSM) patient pairs without history of any DR (Table 4). To evaluate DR progression (see Table 4 for definition), we identified 7,839 1:1 PSM patient pairs with history of NPDR and without diagnosis or treatment for advanced DR prior to cohort entry. We estimated pooled HR and RD/1,000 PY with 95% CI adjusting for 143 baseline covariates.
Results
Compared to DPP4i, a similar risk of NPDR onset was observed with empagliflozin initiation [HR: 1.05 (0.95, 1.16); RD: 1.52 (-1.61, 4.65)] and a decreased risk of DR progression [HR: 0.77 (0.62, 0.95); RD: -9.49 (-16.90, -2.08)], over a mean follow-up of ~8 months on treatment.
Conclusion
In routine care in a broad population of patients with T2D empagliflozin was associated with a lower risk of DR progression in line with direction and magnitude of a similarly defined DR outcome in the EMPA-REG OUTCOME trial.
Commentaar
Diabetische retinopathie kan tot het verlies van gezichtsvermogen leiden en kan een grote impact hebben op de kwaliteit van leven. Om dit te voorkomen, is het belangrijk dat geëvalueerd wordt of het type glucoseverlagende medicatie de kans op het ontwikkelen van diabetische retinopathie en de progressie van diabetische retinopathie kan beïnvloeden. Deze grootschalige, observationele studie gebruikte gegevens van respectievelijk ~68.500 en ~16.500 patiënten om te onderzoeken over een periode van gemiddeld ~8 maanden of behandeling met empagliflozine (SGLT2-remmer) ten opzichte van een DPP-4-remmer bij patiënten met type 2-diabetes verband houdt met de incidentie van diabetische retinopathie en de progressie van diabetische retinopathie. De gemiddelde leeftijd in de populaties was ~66 jaar. Hoofdbevinding van deze studie is dat de kans op incidentie van diabetische retinopathie niet belangrijk verschilt tussen de verschillende interventiegroepen. Ook stelden de onderzoekers vast dat de kans op progressie van diabetische retinopathie ~23% lager is in de groep die behandeld werd met empagliflozine ten opzichte van de groep die behandeld werd met een DPP-4-remmer. Deze bevindingen zijn in overeenkomst met bevindingen van studies die de effecten van SGLT2-remmers op andere diabetische complicaties met een belangrijke vasculaire component hebben onderzocht, zoals hartfalen en diabetische nefropathie.1 Toekomstig vervolgonderzoek is belangrijk om de resultaten van de EMPA-REG OUTCOME trial en deze observationele studie verder te bevestigen. In het bijzonder zijn interventiestudies met een langere follow-upperiode nodig. Onderzoekers zouden zich kunnen richten op de preventie van progressie van diabetische retinopathie bij patiënten met type 2-diabetes met niet-proliferatieve diabetische retinopathie.2
Review: Frank van der Heide, arts-onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Literatuur
Zhao Z, et al. SGLT2 Inhibitors in Diabetic Patients With Cardiovascular Disease or at High Cardiovascular Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Cardiovasc Med. 2022 Apr 26;9:826684. doi: 10.3389/fcvm.2022.826684.
May M, et al. How and why SGLT2 inhibitors should be explored as potential treatment option in diabetic retinopathy: clinical concept and methodology. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 Dec 11;10:2042018819891886. doi: 10.1177/2042018819891886.
6.
Oral APX3330 Reduces the DRSS Worsening after 24-weeks of Daily Treatment—Efficacy and Safety Results of the ZETA-1 Phase 2 Trial in Diabetic Retinopathy
Victor H. Gonzalez, Mitchell G. Brigell, Daniel Su, Ronil Patel, Barbara Withers, Mark Kelley, Louis Haddad, Mina Sooch, Jay S. Pepose, Peter K. Kaiser, David S. Boyer McAllen, TX, USA; Belmont, MA, USA; Los Angeles, CA, USA; Farmington Hills, MI, USA; Chesterfield, USA; Cleveland, OH, USA; Sherman Oaks, CA, USA
Background
APX3330 is an oral, novel, small-molecule inhibitor of Ref-1, in diabetic retinopathy (DR) patients.
Methods
ZETA-1 was a multi-center, placebo-controlled, double-masked Phase 2 trial. Subjects were randomized 1:1 to receive APX3330 (total 600 mg/day) or placebo BID for 24 weeks. Eligible subjects had non-proliferative DR (NPDR) or mild proliferative DR, corresponding to DR severity scale (DRSS) scores of 47, 53, or 61 as confirmed by the Duke reading center. The primary efficacy endpoint was the % of subjects with ≥ 2-step DRSS improvement in the study eye at week 24 compared to baseline. Several key pre-specified endpoints were evaluated (Figure 1).
Figure 1.
Results
ZETA-1 trial enrolled 103 DR subjects with 90% having NPDR with a baseline DRSS of 47 or 53. The primary endpoint was not met, with 8% of study eyes showing ≥ 2-step DRSS improvement in each treatment group. Consistent with its mechanism of action of bringing VEGF and inflammation to physiologic levels, APX3330 demonstrated a statistically significant reduction in binocular ≥ 3-step worsening after 24 weeks, with 16% of placebo subjects worsening compared to 0% of APX3330 subjects (p = 0.04). 19% of placebo subjects lost ≥ 5 BCVA letters compared to 5% of APX3330 subjects (p = 0.07). AEs that occurred in ≥ 5% of subjects were pruritis, rash, and worsening of DR or DME in the placebo group. No subjects withdrew due to rash or pruritis.
Commentaar
Het is belangrijk om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen die de progressie van diabetische retinopathie kunnen voorkomen of vertragen. In deze fase-2-trial werd geëvalueerd wat het effect van APX3330, in vergelijking met een placebo, is op retinale schade (gemeten met de diabetic retinopathy severity scale (DRSS)) en gezichtsscherpte (een maat voor retinafunctie; twee verschillende gezichtsscherptematen werden gebruikt). Dit werd gedurende 24 weken onderzocht bij ~100 patiënten met diabetes en milde of non-proliferatieve diabetische retinopathie. APX3330 zou de progressie van diabetische retinopathie mogelijk kunnen remmen door het verminderen van inflammatie en oxidatieve stress.1 Deze studie vond dat het gebruik van APX3330 − ten opzichte van placebo − geen verschillend effect heeft op retinale schade gemeten met de DRSS-score, maar wel een verschillend effect heeft op de retinafunctie (er was ~15-20% meer achteruitgang in gezichtsscherpte in de placebogroep dan in de APX3330-interventiegroep). Verder werd vastgesteld dat de behandeling met APX3330 veilig is. Hoewel deze resultaten suggereren dat APX3330 mogelijk gunstige effecten zou kunnen hebben op de progressie van diabetische retinopathie, is het opmerkelijk dat er structurele verbeteringen in de placebogroep optraden (gemeten met de DRSS-score) en dat deze structurele veranderingen in deze groep niet leidden tot een betere retinale functie (gemeten als betere gezichtsscherpte). Het is derhalve belangrijk dat er in de toekomst validatiestudies worden verricht om te evalueren of APX3330 daadwerkelijk de progressie van diabetische retinopathie beïnvloedt, en of APX3330 misschien in de toekomst een rol zou kunnen spelen bij het vertragen of voorkomen van de progressie van diabetische retinopathie.
Review: Frank van der Heide, arts-onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Literatuur
Hartman GD et al. Inhibition of APE1/Ref-1 for Neovascular Eye Diseases: From Biology to Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep 24;22(19):10279. doi: 10.3390/ijms221910279. PMID: 34638620; PMCID: PMC8508814.
7.
Genetic Variants in GIPR and Effects of Dietary Carbohydrate Quantity and Quality on Glycemic Responses to an Oral Glucose Load—The OmniCarb Trial
Yoriko Heianza, Xuan Wang, Qiaochu Xue, Lawrence J. Appel, Frank Sacks, Lu Qi New Orleans, LA, USA, Boston, MA, USA
Background
The gut incretin hormone, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), may play a pivotal role in mediating adverse effects of high glycemic index (GI) foods on metabolic diseases. GIP exerts its effects by binding to a receptor, GIPR; genome-wide association studies have identified variants in the GIPR region related to type 2 diabetes (T2D) and glycemic/GIP responses to glucose tolerance tests.
Methods
We examined whether GIPR variants were related to impaired glycemic responses during oral glucose tolerance tests (OGTTs) after consuming 4 diets (each for 5 weeks) with different carbohydrate (Carb) content and GI levels in the OmniCarb randomized crossover feeding trial. A genetic risk score (GRS) was calculated by counting T2D-risk alleles of SNPs rs1800437, rs11671664, and rs2238689 at GIPR (n = 146).
Results
We found that GRS was related to greater glycemic responses after consuming a high GI/high Carb diet, regardless of baseline glycemic status (Figure 2). When testing diet replacement effects, combined effects of high GI and high Carb (vs. low GI/low Carb) on glycemic responses were significantly modified by GRS (Pinteraction< 0.05).
Figure 2.
Conclusion
T2D-risk-related GIPR variants modified the effects of dietary carbohydrates on glucose tolerance. GIPR variants may be related to deteriorating glucose tolerance after eating a high GI, high Carb diet.
Funding: National Institutes of Health (2P20GM109036-06A1-7233, DK091718, DK100383, DK115679)
Commentaar
Deze studie onderzocht of het effect van een dieet op de glucosespiegel tijdens een orale glucosetolerantietest (OGTT) verschilt afhankelijk van het genotype van de glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR). Allelen van drie SNP's, waarvan aangenomen wordt dat ze GIPR-activiteit beïnvloeden, werden samengevoegd in een polygenetische risicoscore. Biologisch gezien speelt GIP een belangrijke rol bij de regulatie van insulinesecretie; derhalve zouden verschillen in de activiteit van de GIPR (door verschillen in genetische predispositie) mogelijk invloed kunnen hebben op de regulering van glucosespiegels.1 In deze studie ondergingen (n = 146) deelnemers elk gedurende vijf weken vier verschillende diëten, die verschilden in glykemische index en koolhydraathoeveelheid. Er werd vergeleken of de glucosespiegels tijdens een OGTT verschilden tussen verschillende diëten. Er zijn twee hoofdbevindingen. Ten eerste vond de studie dat de glucosespiegel tijdens een OGTT significant hoger was bij een dieet met een hoge glykemische index en een hoge koolhydraatinhoud dan bij een dieet met een lage glykemische index en een lage koolhydraatinhoud. Ten tweede vond de studie dat de grootte van dit verschil afhankelijk was van het GIPR-genotype, gemeten met de polygenetische risicoscore. Deze bevindingen passen bij het concept dat de GIPR invloed heeft op de regulering van insuline.1 Verder − in algemene zin − suggereren deze bevindingen dat het misschien mogelijk kan zijn om dieetadviezen op het individu af te stemmen middels genetische gegevens (personalized medicine).
Review: Frank van der Heide, arts-onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Referenties
1. Nauck MA et al. The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:5-29. doi: 10.1111/dom.14496.
8.
LX9211, an Orally-Administered, Non-opioid, AAK1 Inhibitor for Painful Diabetic Peripheral Neuropathy—Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Study
Rodica Busui; Anand Patel; Christine N. Sang; Craig B. Granowitz; Phillip L. Banks; Phillip Pierce; Franklin W. Sun; Suma Gopinathan Ann Arbor, MI, USA, Winter Park, FL, USA, Cambridge, MA, USA, The Woodlands, TX, USA, Basking Ridge, NJ, USA
Background
Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is a common complication in individuals with diabetes with high morbidity and mortality. Painful DPN impacts quality of life and is very challenging to treat.
Methods
The efficacy and safety of LX9211, a potent, non-opioid inhibitor of a novel target, AP2-associated protein kinase 1 (AAK1) was evaluated in a Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter clinical study (RELIEF-DPN 1). The baseline characteristics [mean (SD)] of 319 adults were age 62.2 (9.94) years, A1C 7.7 (1.28) %, BMI 32.07 (4.45) kg/m2, and average daily pain score (ADPS) after placebo run-in period 6.55 (1.089). Patients were randomized to either placebo, LX9211 100 mg/10 mg (100 mg Day 1, 10 mg thereafter-Low Dose arm), or LX9211 200 mg/20 mg (200 mg Day 1, 20 mg thereafter-High Dose arm) for 6 weeks followed by 5-week safety follow-up period.
Results
At Week 6, LX9211 was associated with significant improvement in Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) total score (Low Dose: -5.18, p = 0.064; High Dose: -7.22, p = 0.008), burning pain (Low Dose: -1.40; p < 0.001; High Dose: -0.89, p = 0.017), pain interference on sleep (Low Dose: -0.96, p = 0.005; High Dose: -1.04, p = 0.002) and Patient Global Impression of Change score (Low Dose: -0.35, p = 0.031; High Dose: -0.15, p = 0.351) compared to placebo while achieving the primary endpoint (change from placebo in ADPS) in the low dose arm. LX9211 was safe (no treatment-related SAEs or deaths) and did not affect key cardiometabolic parameters (body weight, blood pressure, glucose control, cholesterol levels).
Conclusion
RELIEF-DPN 1 demonstrated significant improvements in validated neuropathic pain instruments and in other patient-reported outcomes, suggesting that LX9211 is a promising, opioid independent new avenue to treat people with painful DPN. Confirmation of these positive results are planned in future Phase 3 trials.
Funding: Lexicon Pharmaceuticals, Inc.
Commentaar
Het is belangrijk om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen voor veelvoorkomende complicaties van diabetes, zoals diabetische neuropathie. In deze fase-2-trial werd gedurende zes weken het effect geëvalueerd van LX921 (twee doses; een hoge en een lage dosis), ten opzichte van een placebo, op neuropathische pijn (gemeten met een vragenlijst). Na deze zes weken behandeling werden patiënten vijf weken opgevolgd om de veiligheid van het medicijn te evalueren. Er werden n = 319 volwassenen (gemiddelde leeftijd ~62) geïncludeerd uit verschillende klinische centra. Deze studie vond dat na zes weken de gemiddelde pijnscore op basis van de pijnvragenlijst (primaire uitkomst) significant lager was bij patiënten die een hoge dosis van LX921 hadden ontvangen dan bij patiënten die een placebo gebruikten. En, in overeenstemming hiermee, vonden onderzoekers vergelijkbare resultaten wanneer ze andere metingen gebruikten om (de ernst van de) pijn te meten (secundaire uitkomsten). Verder was er een minder sterk effect bij patiënten die een lagere dosis van LX921 gebruikten ten opzichte van placebo dan bij patiënten die een hogere dosis van LX921 gebruikten ten opzichte van placebo (en dit patroon werd ook gevonden voor één van de drie secundaire uitkomsten). Dit laatste zou kunnen duiden op een dosis-responseffect. Tot slot vonden de onderzoekers dat het medicijn veilig was. Concluderend, vervolgonderzoek in grotere fase-3-trials met een langere follow-upperiode is belangrijk om te evalueren of een hoge dosis LX921 in de toekomst misschien in de klinische praktijk gebruikt zou kunnen worden bij de behandeling van pijn bij patiënten met diabetische neuropathie.
Review: Frank van der Heide, arts-onderzoeker, Maastricht Universitair Medisch Centrum+
9.
Glycemic Control Trajectories Among Individuals With Gestational Diabetes Are Associated With Risk Of Randomized Trial of Automated Insulin delivery in Pregnant Women with Type 1 Diabetes
Rana Cebab, Assiamira Ferrara, Mara Greenberg, Catherine Lee, Amanda Ngo, Yeyi Zhu Oakland, CA, USA
Background
Gestational diabetes (GDM) increases offspring risk of childhood obesity, but the role of glycemic control (GC) is unclear. We examined the association of GC trajectories, which profile longitudinal GC patterns from GDM diagnosis to delivery, with childhood obesity risk.
Methods
Among 26774 individuals (78% from minority groups) enrolled in Kaiser Permanente Northern California (KPNC)'s GDM care program (2007-2017), we derived four GC trajectories: stably optimal, rapidly improving to optimal, slowly improving to near optimal and slowly improving to suboptimal. Offspring weight and height were collected at well-child visits until 2022. We calculated adjusted relative risk (aRR) and 95% CI of childhood obesity (i.e., sex-specific BMI-for-age ≥ 95th percentile using CDC growth charts) in association with GC trajectories using modified Poisson regression models adjusted for sociodemographic factors, parity, pre-pregnancy BMI, smoking and alcohol use, birthweight, preterm birth and breastfeeding.
Results
Obesity prevalence was 21.9% at 2-5 years, 28.6% at 6-11 years and 30.2% at 12-16 years. Compared to offspring of individuals in stably optimal trajectory who achieved GC shortly after GDM diagnosis, their counterparts in rapidly improving to optimal, slowly improving to near optimal and slowly improving to suboptimal trajectories had an increasing gradient of obesity risk at 2-5 years (aRR [95% CI]: 1.04 [0.98, 1.10], 1.06 [0.99, 1.14] and 1.16 [1.07, 1.25], respectively) and 6-11 years (1.08 [1.02, 1.15], 1.07 [0.99, 1.15] and 1.15 [1.07, 1.24], respectively); both P-for-trend < 0.001. A similar yet weaker pattern was observed at 12-16 years (0.98 [0.88, 1.10], 1.03 [0.90, 1.18] and 1.13 [0.97, 1.30], respectively; P-for-trend = 0.11). These associations were stronger in girls than boys (all P-for-interaction < 0.05).
Conclusion
Early GC achievement after GDM diagnosis and throughout pregnancy may be associated with lower offspring obesity risk in childhood.
Funding: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (P30DK092924); The Permanente Medical Group
Commentaar
Zwangerschapsdiabetes (gestational diabetes mellitus (GDM)) is een vaak voorkomende aandoening, die nog altijd fel bediscussieerd wordt. Een belangrijk punt is vaak hoe hard de relatie is tussen de glucoseregulatie in de zwangerschap bij vrouwen met GDM en de kans op later obesitas bij de kinderen. Cebab et al. hebben onderzoek gedaan naar de vraag of de verschillende glucose trajectories gedurende een zwangerschap gecompliceerd door GDM gerelateerd zijn aan de kans op obesitas bij het nageslacht in de jaren daarna. Er worden vier trajectories onderscheiden: (1): stable normal, (2): rapidly improving to normal, (3): slowly improving to subnormal en (4): slowly improving to suboptimal. Childhood obesitas was het eindpunt en werd gedefinieerd als een gewicht ≥ 95e percentiel. Het onderzoek liet zien dat obesitas bij de kinderen in de Verenigde Staten veel voorkomt (tot 30%) en toeneemt in de loop der jaren. In het eerste leeftijdscohort (3-5 jaar) was de eerste (strak gereguleerde) groep de beste. Obesitas risico nam toe in de andere groepen. Eenzelfde beeld werd gezien in de leeftijdsgroep 6-11 jaar en in iets minder mate in de groep 12- tot 16-jarigen.
Deze observationele data doet de vraag rijzen of we in de zwangerschap met GDM zo veel mogelijk moeten streven naar een snelle interventie en het zo veel mogelijk bereiken van normale glucosewaarden om een lager risico op obesitas te bewerkstelligen. Misschien speelt ook maternale aanleg een rol bij de mate van hogere glucosewaarden in deze situatie.
Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht
10.
Randomized Trial of Automated Insulin Delivery in Pregnant Women with Type 1 Diabetes
Helen Murphy, Tara Lee, Corrinne Collett, Sara Hartnell, Eleanor Scott, Robert Lindsay, Katharine Hunt, David Mcchance, Matt Hammond, Lee Shepstone, Malgorzata Wilinska, Simon Bergford, Judy Sibayan, Craig Kollman, Roy Beck, Roman Hovorka Cambridge, United Kingdom, Leeds, United Kingdom, Glasgow, United Kingdom, London, United Kingdom, Belfast, United Kingdom, Norwich, United Kingdom, Tampa, FL, USA
Background
To examine the clinical efficacy of automated insulin delivery (AID) during type 1 diabetes (T1D) pregnancy.
Methods
We randomized pregnant women with T1D from nine UK clinical sites to hybrid closed-loop (CamAPS FX) or standard insulin therapy with continuous glucose monitoring. The primary outcome was the between-group difference in percentage time in the pregnancy-specific target glucose range (63-140 mg/dl) from 16-weeks' gestation until delivery. Analyses were performed according to intention-to-treat principles. Key secondary outcomes included overnight time-in-range (TIR), time spent hyperglycaemic (time-above-range, TAR > 140 mg/dl), HbA1c and safety events.
Results
124 participants (aged 31.1 ± 5.3yrs, HbA1c 7.7 ± 1.2%, T1D duration 2-31yrs, weight 49.0-138.0 kg, total daily insulin doses 0.3-1.4 units/kg) were randomized. The percentage of time that maternal glucose levels were within target was higher during AID than standard insulin therapy; mean between-group treatment difference 10%; 95% CI 7 to 10%; p < 0.001. Participants randomized to AID had larger reductions in hyperglycemia (AID vs control -11%; 95% CI -14 to - 7%; p < 0.001), higher overnight time-in-range; (13%; 95% CI 9 to 17%; p < 0.001), and lower HbA1c ( -0.34%; 95% CI -0.52 to -0.15%; p < 0.001), without additional insulin, weight gain or hypoglycemia. The treatment effect was apparent from early pregnancy, consistent across clinical sites, maternal HbA1c categories and previous insulin pump or injections. A significantly higher percent of AID participants reached CGM targets (TIR >70%: 46% vs 10%; p < 0.001 and TAR < 25%: 37% vs 11%; p = 0.007 [AID vs. control]). One neonatal death, that was unrelated to standard insulin therapy, occurred.
Conclusion
AID significantly improved maternal glycemia throughout T1D pregnancy. Our results support proposed NICE guideline recommendations that hybrid closed-loop therapy should be offered to all pregnant women with T1D.
Funding: National Institute for Health Research (16/35/01); JDRF (22-2013-266, 2-RSC-2019-828-M-N); Diabetes Research and Wellness Foundation (SECF/21 to T.T.M.L.)
Commentaar
De groep van Helen Murphy heeft vele trials gedaan over de behandeling van patiënten met type 1- diabetes in de zwangerschap. De Conceptt-trial was een baanbrekende gerandomiseerde trial die liet zien dat real-time CGM resulteerde in betere zwangerschapsuitkomsten. Inmiddels zijn we een aantal jaren verder en is er de sensorondersteuning bij zwangere vrouwen met type 1-diabetes. Op dit moment speelt de hybrid closed-loop een steeds grotere rol: basale insuline-infusie wordt via een algoritme geregeld en alleen bij de maaltijden moet nog handmatig insuline gegeven worden.
In deze studie werd de HCL CAmAPS FX vs standaard insulinebehandeling vergeleken met continue glucosemonitoring. Het primaire eindpunt was een glykemische parameter, maar geen obstetrische en neonaateindpunten. Een gerandomiseerde trial met 124 patiënten is een megaprestatie. Het primaire eindpunt werd gehaald: de HCL-groep had een significante hogere TIR (10%) dan de andere groep met insulinebehandeling i.c.m. een sensor in de meest scherpe grenzen. Het HbA1c was ook significant lager. Belangrijk is ook dat de nachtelijke TIR significant hoger is met de HCL: dit kan leiden tot betere slaap, met minder vermoeidheid overdag. Deze uitslagen betekenen dat we nu weer meer bewijs hebben dat de HCL, waarschijnlijk onafhankelijk welke HCL, een belangrijke stap vooruit is. De auteurs gaan deze resultaten ook inzetten om een HCL beschikbaar te krijgen voor alle zwangere patiënten met type 1-diabetes. Onze ervaring is ook dat een HCL een goede optie is, waarbij we niet moeten vergeten niet alleen naar de glucosewaarden te kijken, maar ook naar de foetale en neonatale uitkomsten.
Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht
11.
The Arrival of a New Sibling May Be Associated with a Deterioration in Glycemic Control for Children with Type 1 Diabetes
Prudence E. Lopez, Bruce R King, Carmel E. Smart, Anne Sinclair, Micelle Neylan, Rowen Seckold, Megan A. Patterson Newcastle, Australia
Background
Caring for young children with Type 1 diabetes comes with significant burdens for parents. We hypothesised that pregnancy and the arrival of a new sibling may be associated with a deterioration in control of type 1 diabetes for older siblings with type 1 diabetes.
Methods
We identified young children, currently under the care of the John Hunter Children's Hospital Paediatric Diabetes team, who had welcomed a younger sibling since their diagnosis using our prospective Paediatric Diabetes database. We reviewed the HbA1c pre and post the arrival of a new sibling.
Results
38 children (20 male) had become older siblings since diagnosis of type 1 diabetes. 5 children were excluded, as no data were available prior to pregnancy. Mean age of children at diagnosis was 3.5 years. Mean age at arrival of sibling was 6 years, with mean duration of diabetes at that time of 3.4 years. 15 of eligible participants were using insulin pump therapy. Mean HbA1c during pregnancy was 51 mmol/mol (6.8%), compared to 54 mmol/mol (7.1%) following delivery (p < 0.05). 67% of children had HbA1c < 53 mmol/mol (7%) during pregnancy, compared to 53% following delivery.
Conclusion
The arrival of a new sibling was associated with a significant increase in HbA1c. This may be due to the high care burden of type 1 diabetes on parents, which cannot be met when also attempting to attend to the needs of a newborn. Programs to assist new parents may help children with young siblings to continue to meet glycaemic targets. Despite the young age of the cohort of children prior to delivery of a new sibling, 67% were able to meet the ADA glycaemic target of < 7%. This indicates that the goals of intensive management of diabetes are achievable even in the toddler, preschool and early primary school years.
No commercial funding
Commentaar
Het verzorgen van een kind met type 1-diabetes is een lang en hevig avontuur. De vraag die deze onderzoeksgroep zich stelde, was of de komst van een nieuw kind een effect heeft op het kind met type 1-diabetes. Als maat kan de HbA1c-waarde genomen worden. De Paediatric Diabetes-onderzoeksteam van het John Hunter Children's Hospital bestudeerde de HbA1c-waarden voor en na de komst van een broertje of zusje.
Achtendertig kinderen kregen een nieuw broertje of zusje. Vijf kinderen werden geëxcludeerd, omdat eerdere HbA1c's niet bekend waren. Dit betekende dat 33 kinderen bestudeerd konden worden. Bij deze kinderen met type 1-diabetes was de diabetes ontdekt rond gemiddeld 3,5 jaar. De gemiddelde leeftijd wanneer het nieuwe kind zijn opwachting kwam maken, was zes jaar.
Bij de oudere kinderen ging het percentage van kinderen met een HbA1c < 53 mmol/mol van 67% tijdens de zwangerschap naar 53% in de periode na de geboorte. De aandacht van de vader en de moeder zal ongetwijfeld minder intens gericht zijn geweest op het oudere kind. Het is duidelijk dat en de ouders en de oudere kinderen wat steun kunnen gebruiken om deze nieuwe situatie het hoofd te bieden en geen schuldgevoel te ontwikkelen. De huisarts kan hierbij een belangrijke rol spelen.
Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht
12.
Gestational Diabetes Mellitus (GDM) - Outcomes For Normal-Weight Individuals.
Mitra Moazzami, Nandita Venkatesan, Kamalnath Sankaran Rajagoplan, Adrian Vella, Aiofe Egan Rochester, USA
Background
Excess body weight is associated with GDM. And BMI ≥ 25 kg/m2 is often used as a criterion in risk factor-based screening programs. However, individuals with a normal BMI account for a significant proportion of those diagnosed with GDM (20-60% depending on the population studied), and comparative clinical outcome data are limited.
Methods
Our aim was to assess pregnancy outcomes for people with GDM and a baseline BMI < 25 kg/m2, compared to a reference group with GDM and a BMI of 25-30 kg/m2. Included subjects attended our institution for prenatal care from 2018-22. GDM was diagnosed using universal screening and Carpenter and Coustan criteria. We identified 524 individuals with a BMI < 25 kg/m2 and 705 with a BMI 25-30 kg/m2. Those with a BMI < 25 kg/m2 were younger (22 v 28 years, p < 0.001), and a higher proportion identified as Asian (15.5% v 9.22%; p = 0.04). Table 5 contains pregnancy outcomes. Those with a BMI < 25 kg/m2 were less likely to receive pharmacological GDM therapy, but their infants had a higher rate of neonatal ICU admission. Postpartum, those with a BMI < 25 kg/m2 were less likely to have an oral glucose tolerance test, but were at similar risk of glucose intolerance.
Conclusion
These findings suggest that normal weight women with GDM may experience higher risk of adverse outcomes compared to their overweight counterparts. These data support universal screening and will be used to inform patients on their risk profile and improve postpartum screening.
Funding: National Institutes of Health (DK092721, HD065987)
Commentaar
Dit onderzoek draagt bij aan de kennis over een klinische kwestie die bij de diagnose en behandeling van vrouwen met zwangerschapsdiabetes (ZDM) een belangrijke rol kan spelen. Vrouwen die zwangerschapsdiabetes ontwikkelen, hebben vaak een te hoog gewicht; een deel heeft een BMI < 25. Een belangrijke vraag is wat de uitkomsten in die laatste groep zijn en hoe deze uitkomsten vergeleken met de obese groep zijn. De beide groepen hadden een behoorlijke omvang (524 en 705 vrouwen). De groep vrouwen met een BMI < 25 was jonger en vaker van Aziatische afkomst. Zij hadden minder vaak glucoseverlagende medicatie nodig, maar er was een hogere frequentie van NICU-opname. De kinderen van moeders met een BMI > 25 waren zwaarder. De kans op post-partum hyperglykemie was bij de groep met een BMI > 25 ook hoger en er werd minder borstvoeding gegeven. De reden daarvoor was onbekend. Samenvattend: een zwangere vrouw met een BMI < 25 ook een risicopatiënt, net als de vrouw met een BMI > 25. Het is heel goed dat screening op zwangerschapsdiabetes ook bij hen gedaan wordt of gedaan kan worden. Juist de vrouwen die niet obees zijn, kunnen een risicogroep vormen, omdat het vroeg ontstaan van een gestoord koolhydraatmetabolisme een teken kan zijn van een insulineproductietekort, waardoor de non-obese vrouw juist weer wel een risicogroep kan zijn voor snelle overgang naar insulinebehandeling en strikte poliklinische behandeling en begeleiding. Misschien is er ook een separate metabole invloed van de zwangere vrouw op dit proces.
Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC Utrecht
13.
Significant Differences in DKA Outcomes across Hospitals Despite Same Guidelines Highlights the Need for Better Implementation Strategies—Results from DEKODE Initiative
Punith Kempegowda, Lakshmi Rengarajan, Parth Narendran, DEKODE Team Birmingham, United Kingdom
Background
To measure differences in DKA care and outcomes between hospitals having same guidelines.
Methods
The data was gathered as part of the DEKODE (Digital Evaluation of Ketosis and Other Diabetes-related Emergencies) initiative from October 2021 to September 2022 in six hospitals (anonymised as A to F) in the UK, which has guidelines based on Joint British Diabetes Societies - Inpatient (JBDS-IP) recommendations. We collected data on adherence to Fixed Rate Intravenous Insulin Infusion (FRIII), fluids administration, glucose monitoring, and ketones monitoring. Pseudonymised data on dates and times of admission, discharge, DKA diagnosis and resolution was collected. Independent-Samples Kruskal-Wallis test was performed to assess differences in various parameters of DKA care and outcomes.
Results
A total of 442 DKA episodes were analysed. There were differences between hospitals in fluids administration (median: A-92.1%, B-101.3%, C-89.7%, D-76.0%, E-98.3%, F-115.5%; p < 0.001), glucose monitoring (median: A-103.1%, B-86.1%, C-88.9%, D-106.4%, E-99.2%, F-95.7%; p < 0.001), and ketone monitoring (median: A-71.5%, B-85.1%, C-70.0%, D-59.3%, E-65.0%, F-85.7%; p < 0.001). There was no significant difference in FRIII (median: A- 99.5%, B- 100.0%, C- 100.0%, D- 100.0%, E- 93.9%, F- 99.8%; p = 0.064). We found inter-hospital differences in DKA duration (median in hours; A-13.3, B-13.4, C-18.5, D-15.1, E-17.1, F-16.3; p = 0.002), andlength of stay (median in days; A-2.1, B-2.5, C-3.5, D-3.6, E-2.5, F-3.0; p < 0.001).
Conclusion
Despite similar guidelines, significant variations in DKA outcomes exist between hospitals. Variations in various components of DKA highlight that there may be differences in guidelines implementation. A centralised data collection system can identify and share best practices between centres, which may help minimise inter-hospital variations and facilitate uniform patient care.
Commentaar
Deze studie had tot doel om verschillen in behandeling en uitkomsten van DKA te meten tussen ziekenhuizen die dezelfde richtlijnen hanteren. De gegevens zijn verzameld als onderdeel van het DEKODE-initiatief (Digital Evaluation of Ketosis and Other Diabetes-related Emergencies) van oktober 2021 tot september 2022 in zes ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk. Richtlijnen worden daar gevolgd op basis van de aanbevelingen van de Joint British Diabetes Societies - Inpatient. Er werden gegevens verzameld over de toediening van insuline en vocht, glucose- en ketonenmonitoring, alsook uitkomsten zoals hersteltijd van DKA en opnameduur. Ondanks de richtlijnen blijken er behoorlijke verschillen te bestaan tussen de ziekenhuizen in de behandeling van DKA, waaronder in vochttoediening, glucosemonitoring en ketonenmonitoring. Er was geen significant verschil in behandeling met insuline. Er werden ook verschillen gevonden in de herstelduur van DKA en de lengte van de ziekenhuisopname. Deze gevonden variaties wijzen volgens de auteurs op mogelijke verschillen in de implementatie van richtlijnen. Belangrijk om op te merken is dat het beloop en de ernst van DKA natuurlijk kan variëren, waardoor men kan afwijken van de richtlijn. Zo zal een ernstige acidose bij presentatie - bijvoorbeeld bij een diabetes de novo - een belangrijke voorspeller zijn van de DKA-herstelduur. Het zou interessant zijn om ook deze data mee te nemen in de tool. Een gecentraliseerd systeem voor gegevensverzameling kan helpen om verschillen tussen ziekenhuizen te identificeren en te delen, wat kan bijdragen aan het minimaliseren van verschillen tussen de ziekenhuizen. Of dit zal leiden tot betere uitkomsten − wat het uiteindelijke doel is − blijft natuurlijk de vraag.
Review: Amarens van der Vaart, arts-onderzoeker, UMC Groningen
14.
Hyperglycemia in Patients without Diabetes in the Emergency Department and Subsequent Cascade of Care
Kimia Mashouf, Arianne Johnson, Mark Wilson Santa Barbara, CA, USA
Background
Hyperglycemia in patients without a history of diabetes (DM) is common in the Emergency Department (ED). Data describing how this is routinely managed is lacking. In this study, we report how often patients in the ED without a history of diabetes and hyperglycemia (blood glucose (BG) > 200 mg/dL) receive a HbA1c and diabetes education (DE).
Methods
This retrospective study evaluates patients in our ED with a random BG ≥ 200 mg/dL and no prior history of DM based on medical record review. In total, 110 charts were analyzed. These patients were divided into two groups: admitted for inpatient treatment (AD) and discharged from the ED (DCED). 90-day endpoints included: HbA1c performed and completion of DE. We also compared the frequency of diabetes diagnosis in these populations.
Results
Of the 110 patients studied, 62 (56%) were AD and 48 (44%) were DCED. Within 90 days from the ED visit, 40 (65%) of AD had an HbA1C performed compared to 18 (38%) of DCED. Of AD patients, 25 (63%) were diagnosed with DM based on HbA1c ≥ 6.5%, compared to 13 (72%) of those DCED. Of patients with a new diagnosis of DM, 22 (88%) of AD received DE, while only 4 (31%) of DCED patients received DE.
Conclusion
We have determined that patients with hyperglycemia without a history of DM in our ED are inadequately screened for DM. 53% of this population received HbA1c evaluations within 90 days. Of patients who had a HbA1c performed, 66% were diagnosed with diabetes. AD patients were approximately twice as likely as those DCED to have a HbA1c performed. AD patients with a diagnosis of diabetes were three times as likely to have met with a diabetes educator relative to those DCED. Hyperglycemia in our ED is an opportunity to diagnose DM that is currently underutilized.
Commentaar
Hyperglykemie op de SEH is een sterke voorspeller van ziekenhuisuitkomsten, zoals opnameduur en IC-opname. Bovendien biedt hyperglykemie de mogelijkheid om vroegtijdig diabetes op te sporen en behandeling te starten. Deze studie onderzocht hoe vaak patiënten zonder een voorgeschiedenis van diabetes die zich op de SEH presenteerden en als toevalsbevinding hyperglykemie hadden uiteindelijk een vervolg (d.w.z. het verrichten van een HbA1c-bepaling en het geven van diabeteseducatie) kregen aan deze bevinding. Het retrospectieve onderzoek analyseerde 110 patiënten die op de SEH werden gezien, waarbij patiënten werden verdeeld in twee groepen: opgenomen en direct ontslagen. Binnen 90 dagen na het SEH-bezoek kreeg 65% van de opgenomen patiënten een HbA1c-test, waarbij bij 63% van hen een diagnose van diabetes werd gesteld (HbA1c ≥ 6,5%). Bij de direct ontslagen patiënten werd slechts bij 38% een HbA1c-test uitgevoerd, waarbij vervolgens bij 72% van hen een diagnose werd gesteld. Het verschil in het ontvangen van diabeteseducatie was aanzienlijk tussen opgenomen patiënten (88%) en direct ontslagen patiënten (31%). Dit percentage lijkt laag, maar is niet vreemd als je je de hectiek van de SEH voorstelt. Ook zijn er waarschijnlijk weinig zorgverleners beschikbaar om rond 4 uur 's nachts diabeteseducatie te geven. Deze studie onderstreept dat hyperglykemie veelal over het hoofd wordt gezien: 53% van de totale populatie kreeg binnen 90 dagen een HbA1c-test, terwijl toch bij twee derde van de patiënten bij wie een HbA1c-test werd uitgevoerd een nieuwe diagnose van diabetes werd gesteld. Reden voor alertheid dus.
Review: Amarens van der Vaart, arts-onderzoeker, UMC Groningen
15.
Health Care Utilization and Cost Associated with Empagliflozin in Older Adults with Type 2 Diabetes—Results from the EMPRISE Study
Phyo T. Htoo, Helen Tesfaye, Sebastian Schneeweiss, Deborah J. Wexler, Robert Glynn, Niklas Schmedt, Anouk Deruaz-Luyet, Lisette Koeneman, Julie M. Paik, Elisabetta Patorno Boston, MA, USA; Ingelheim, Germany
Background
Within the EMPRISE study program, we compared the cost and healthcare utilization of empagliflozin (EMPA) vs. dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) using Medicare data (2014-18).
Methods
We identified 23,335 pairs of 1:1 propensity score-matched patients aged ≥ 65 years with type 2 diabetes (T2D) initiating EMPA or a DPP-4i, overall and stratified by baseline cardiovascular disease (CVD). We estimated ratios and differences in rates of healthcare utilization per 1,000 person-years, and costs per member per year (PMPY) for EMPA vs. DPP-4i using zero-inflated negative binomial or gamma models.
Results
Compared to DPP-4i, EMPA was associated with lower rates of hospital days [rate ratio (RR) (95% CI) 0.89 (0.82, 0.97); rate difference (RD) -557 (-587, -528)], number of hospitalizations [RR 0.86 (0.79, 0.93); RD -73 (-84, -61)], and number of emergency visits [RR 0.86 (0.82, 0.91); RD -128 (-145, -111)]. Estimates were similar when stratified by baseline CVD. Relative to DPP-4i, EMPA was associated with lower total costs in USD [RR 0.94 (0.92, 0.96); PMPY -1109 (-1478, -739)], and inpatient costs [RR 0.84 (0.81, 0.87); PMPY -713 (-847, -579)], and nearly-similar pharmacy costs [RR 1.04 (1.02, 1.06); PMPY 355 (177, 532)]. RRs in baseline CVD subgroups were similar, but absolute RDs were larger in those with CVD (Table 6).
Conclusion
Relative to DPP-4i, EMPA reduced healthcare utilization and costs in routine care.
Funding: Boehringer Ingelheim (116283)
Commentaar
De zorg voor patiënten met type 2-diabetes (T2D) gaat gepaard met hoge kosten, grotendeels gedreven door het hogere risico op cardiovasculaire complicaties. Deze studie onderzocht de kosten en het zorggebruik van empagliflozine vergeleken met DPP-4-remmers binnen het EMPRISE-onderzoeksprogramma, gebruikmakend van gegevens uit de periode 2014-2018. Er werden 46.670 patiënten van 65 jaar en ouder met T2D geïdentificeerd, waarbij empagliflozine of een DPP-4-remmer werd gestart. Deze patiënten waren gematcht in een verhouding van 1:1. De resultaten tonen aan dat het gebruik van empagliflozine in vergelijking met DPP-4-remmers geassocieerd is met lagere kosten t.a.v. ziekenhuisopnames, het totale aantal ziekenhuisopnames en het aantal bezoeken aan de SEH. De geschatte kosten waren ook lager voor empagliflozine, met name de totale kosten en de kosten voor ziekenhuisopnames. De kosten voor de medicatie zelf waren vergelijkbaar tussen empagliflozine en DPP-4-remmers. De bevindingen waren consistent, zelfs wanneer de analyse werd uitgevoerd bij enkel de deelnemers die al bekend waren met cardiovasculaire aandoeningen (ongeveer de helft). De conclusie van de studie is dat empagliflozine in de dagelijkse praktijk resulteerde in verminderd zorggebruik en lagere kosten in vergelijking met DPP-4-remmers. Dit wijst op de potentiële kosteneffectiviteit van empagliflozine als behandeling voor T2D. Het is belangrijk op te merken dat deze studie zich richt op een specifieke populatie (65 jaar en ouder). Aangezien empagliflozine bekendstaat om zijn cardioprotectieve effecten, zou het mij ook interessant lijken om de vergelijking te trekken tussen empagliflozine en een ander middel met cardioprotectieve effecten, zoals een GLP-1-receptoragonist.
Review: Amarens van der Vaart, arts-onderzoeker, UMC Groningen
16.
Capillary Blood Ketone Level and Future Ketoacidosis Risk in Type 1 Diabetes Using Sodium-Glucose Linked Transporter Inhibitors
Priya Bapat, Sharon Dhaliwal, Cimon Song, Dalton R. Budhram, Abdulmohsen M.K. Bakhsh, Daniel Scarr, Alanna Weisman, Michael Fralick, Noah Ivers, David Cherney, Doug Mumford, George Tomlinson, Leif Erik Lovblom, Bruce A. Perkins Toronto, ON, Canada
Background
Adjunctive-to-insulin Sodium-Glucose Linked Transporter inhibitors (SGLTi) improve metabolic control in T1D, but cause diabetic ketoacidosis (DKA).
Methods
We aimed to determine if time-varying ketone levels could predict future DKA. We explored data on 1194 participants, randomly assigned to empagliflozin in a T1D trial program (NCT02414958 and NCT02580591). Protocol called for fasted capillary blood ketone levels 2-3 times/week, categorized into maximum, mean, and last values for sequential 1-month 'index test' periods during 6-12-month follow-up. Trial-adjudicated DKA/Ketosis was determined in subsequent 1-month 'outcome' periods. Area under the Receiver Operator Characteristic curves (AROC) were calculated. Gradient-boosted trees determined if prediction could be improved. Participants had mean age 44.3 years, HbA1c 8.14 ± 0.60 percent, and contributed 3.70 ± 2.97 ketone measurements/week. 617 outcomes (568 ketosis, 49 DKA events) occurred over follow-up.
Results
On-treatment ketone levels were higher for index test periods, preceding an outcome period with an event compared to those without (for example, maximum ketone was 1.32 ± 1.03 vs 0.80 ± 0.71 mmol/l, respectively, p < 0.001). AROC for maximum, mean and last ketone levels were 0.764, 0.755, and 0.682 respectively. Maximum ketone level ≥ 0.9 mmol/l had sensitivity 59%, specificity 84%, likelihood ratio positive 3.65, likelihood ratio negative 0.49, and diagnostic odds ratio 7.39. Inclusion of the other ketone measures (mean or last) or clinical variables did not improve the predictive validity of maximum ketone levels on their own.
Conclusion
Routine surveillance of morning capillary ketone levels in T1D patient using SGLTi can predict 1-month risk of DKA/Ketosis and could allow for interventions to mitigate risk.
Funding: Diabetes Canada (OG-3-21-5572-BP)
Commentaar
Met dat SGLT2-remmers een steeds prominenter podium in de diabeteszorg pakken, neemt ook de angst voor het optreden van een (euglykemisch) DKA toe. Dit onderzoek richtte zich op de vraag of het meten van ketonwaarden toekomstige DKA kan voorspellen bij patiënten met T1D die behandeld worden met een SGLT2-remmer als aanvulling op insuline. De onderzoekers analyseerden gegevens van 1194 deelnemers aan een T1D-onderzoeksprogramma, die willekeurig waren toegewezen aan empagliflozine. De deelnemers moesten twee tot drie keer per week nuchtere capillaire ketonwaarden meten. Vervolgens werd gekeken naar het optreden van DKA dan wel ketose in de daaropvolgende maand (zogenoemde index-testperiode), die door het onderzoeksteam werden vastgesteld. De ketonwaarden tijdens de index-testperiodes waren hoger voor periodes waarin een uitkomst met een gebeurtenis (DKA/ketose) optrad in vergelijking met periodes zonder gebeurtenis. Het routinematig monitoren van de capillaire ketonspiegels bij patiënten met T1D die een SGLT2-remmer gebruiken, kan het risico op DKA/ketose voor de komende maand voorspellen en kan mogelijk interventies bieden om het risico te verminderen. Aan het eind van deze presentatie kwam een terechte vraag uit het publiek: vraag je niet wat veel van de individuele patiënt om drie keer per week een nuchtere capillaire bloedmeting te doen terwijl het absolute risico op DKA nog steeds zeer laag is? De spreker beaamde dit en gaf toe dat de klinische toepasbaarheid van deze resultaten nog verdere aandacht verdient.
Review: Amarens van der Vaart, arts-onderzoeker, UMC Groningen
17.
Effect of Oral Nonpeptide GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron (LY3502970) in Participants with Obesity or Overweight—A Phase 2 Study
Sean Wharton, Thomas Blevins, Lisa B. Connery, Julio Rosenstock, Sohini Raha, Kieren J. Mather, Axel Haupt, Deborah A. Robins, Edward J. Pratt, Christof M. Kazda, Manige Konig Toronto, ON, Canada; Austin, TX, USA; Norman, OK, USA; Dallas, TX, USA; Indianapolis, IN, USA; Singapore, Singapore; Vagnas, France
Background
Orforglipron (OFG) is a novel once-daily oral non-peptide GLP-1 receptor agonist (RA), which can be taken with or without food, in development for chronic weight management.
Methods
The objective of this Phase 2 study was to assess the efficacy, safety, and tolerability of OFG in patients with obesity or overweight with ≥ 1 weight-related comorbidity. Participants (n = 272) were randomized to placebo or OFG (12, 24, 36, or 45 mg) treatment. OFG doses were increased to target using different dose escalation schemes in each arm. The primary endpoint was to compare percent body weight (BW) change from baseline in OFG vs placebo at Week 26, while the study continued to 36 weeks. Secondary endpoints included change from baseline in waist circumference (WC) and BMI, and the percentage of participants achieving ≥ 5 or ≥ 10% weight loss.
Results
At baseline, mean BW was 108.7 kg, BMI was 37.9 kg/m2,and 94% of participants had a BMI ≥ 30 kg/m2. Mean percentage BW loss, mean change in BMI and WC, and the percentage of participants achieving ≥ 5% or ≥ 10% weight loss were significantly greater with all OFG doses vs placebo (Figure 3). The AE profile was similar to other GLP-1 RAs; most were GI-related and mild to moderate in severity.
Figure 3.
Conclusion
The novel non-peptide GLP-1 RA OFG led to greater reductions in BW, BMI, and WC compared with placebo. These promising data support continued development of OFG as an oral treatment for obesity.'
Funding: Eli Lilly and Company
Commentaar
GLP-1-RA's, geïntroduceerd in 2005, kennen een historie van aanzienlijk en voor velen onverwacht succes. Voortdurende ontwikkeling van nieuwe GLP-1-RA-moleculen resulteert in toenemende effectiviteit ten aanzien van glykemische controle en gewichtsverlies voor patiënten met T2DM, van exenatide tot designer moleculen, waaronder liraglutide, dulaglutide en semaglutide. In 2016 was liraglutide de eerste verbinding binnen de GLP-1-RA-klasse die de potentie toonde om cardiovasculaire complicaties te voorkomen in hoogrisicopatiënten met T2DM; de meeste andere GLP-1-RA-verbindingen vertoonden vervolgens vergelijkbare glucoseonafhankelijke voordelen. Evenals bij SGLT2-remmers is er nu toenemend bewijs dat GLP-1-RA's over voordelen beschikken die buiten de diabetologie zijn gelegen1; GLP-1-RA's worden inmiddels op steeds groter wordende schaal ingezet bij non-diabetespatiënten met obesitas en overgewicht met gewichtsgerelateerde comorbiditeiten. De eerste klinische mijlpaal rondom GLP-1-therapie dateert uit 1993. Toen werd aangetoond dat GLP-1 effectief was in het verlagen van de plasmaglucose.2 Onmiddellijke therapeutische toepassing van GLP-1 als glucoseverlagende medicatie was echter beperkt door de snelle proteolytische afbraak van het peptidehormoon door het enzym DPP-4. Zijn korte halfwaardetijd (~2 minuten) en peptide basis maakte continue intraveneuze infusie noodzakelijk, wat niet geschikt is voor langdurig therapeutisch gebruik. Vanaf dat moment vond een evolutie in meerdere stappen plaats.2 De ontdekking van exendin-4 uit het speeksel van het gilamonster markeert een belangrijke eerste doorbraak. Dit peptide met agonistische eigenschappen op GLP-1-receptoren was beschermd tegen afbraak door DPP-4 en opende de deur naar het klinische gebruik van GLP-1-RA's die geschikt zijn voor subcutane toediening. Waar het eerste GLP-1-RA-molecuul een halfwaardetijd van ~3 uur had, leidden latere modificaties tot de ontwikkeling van langwerkende GLP-1-RA's, wat dagelijkse en wekelijkse subcutane toediening mogelijk maakte.2 Inmiddels zijn we aanbeland in het tijdperk van orale GLP-1-RA-preparaten, die de aantrekkingskracht van deze therapie uitbreidt naar een subgroep patiënten die traditioneel injecties mijdt. De ontwikkeling van orale peptide-GLP-1-RA-therapie verdient lof. De uitdagingen bij de ontwikkeling van orale peptidetherapie wordt geïllustreerd door het feit dat het tot nu toe niet is gelukt om een orale formulering van insuline te produceren, sinds de ontdekking ervan in 1921. De voornaamste kwestie is gelegen in het feit dat het maag-darmkanaal proteasen produceert die peptiden/eiwitten enzymatisch afbreken, waardoor absorptie van het molecuul in relevante hoeveelheden wordt beperkt. De ontwikkeling van het eerste orale GLP-1-RA-preparaat (semaglutide 14 mg; Rybelsus) werd mogelijk gemaakt door de absorptieversterker SNAC, die de opname door het maagslijmvlies vergemakkelijkt.3 Desalniettemin is de biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen semaglutide 14 mg slechts 1% of minder. Om dit te bereiken, moet semaglutide op een lege maag met 120 mL water worden ingenomen en dient de inname van maaltijden, vloeistoffen of andere medicatie vervolgens met minimaal 30 minuten te worden uitgesteld. In het fase-3-programma (PIONEER) resulteerde orale semaglutide in effectieve glykemische controle en gewichtsreductie die vergelijkbaar was met de subcutane GLP-1-RA's.3 En evenals bij het gebruik van hogere doseringen subcutane GLP-1-RA's (liraglutide 3.0 mg [Saxenda] en semaglutide 2.4 mg [Wegovy]) voor obesitas, toont nu nieuwe data dat hogere doseringen semaglutide per os (25/50 mg) tot verdere verlaging van het HbA1c en lichaamsgewicht leidt in patiënten met T2DM en/of obesitas (nog niet geregistreerd; gepresenteerd op ADA 2023; gelijktijdig gepubliceerd).4,5 Een beperking die van patiënten kan worden vernomen over orale semaglutide is de strikte doseringsvoorwaarde; het is vaak niet praktisch om het in strikt nuchtere toestand in te nemen. Kleine non-peptidemoleculen die de GLP-1-receptor activeren, zouden een oplossing kunnen zijn om deze restrictie te overwinnen. Dergelijke moleculen worden namelijk niet afgebroken door enzymen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen zonder verlies aan effectiviteit. Hoewel deze methode nog niet zo lang geleden voor onmogelijk werd gehouden, zijn dergelijke moleculen nu toch ontworpen en geoptimaliseerd op basis van een beter begrip van hun interactie met de GLP-1R. De huidige fase-2-studie met orfoglipron in obesitas (gepubliceerd in NEJM6), in combinatie met een simultane publicatie in Lancet van een vergelijkbare fase-2-studie met dit medicijn in T2DM7, vormt een nieuwe mijlpaal in de ontwikkeling van GLP-1-therapie. Tevens zijn er meerdere andere non-peptide-GLP-1-RA-moleculen voor oraal gebruik in ontwikkeling, waaronder danuglipron (tweemaal daags) en PF-07081532 (eenmaal daags), met hoopgevende fase-1-resultaten.8 Deze orale non-peptide-GLP-1-RA's kunnen − bij mogelijke goedkeuring op termijn − naar mijn mening een uitermate concurrerend alternatief zijn voor injecteerbare GLP-1-RA's en orale semaglutide, met als belangrijk voordeel dat er minder belastende voorzorgsmaatregelen nodig zijn om na orale toediening een hoge biologische beschikbaarheid te bereiken. Het theoretische verschil tussen de effecten van deze nieuwe moleculen ten opzichte van de bekende peptide-GLP-1-RA's (bijvoorbeeld al dan niet selectieve opname in hersengebieden betrokken bij de regulatie van voedselinname) dient nauwkeurig te worden onderzocht en moet gecorreleerd worden aan werkzaamheid en bijwerkingen.
Review: Marcel H.A. Muskiet, AIOS Interne Geneeskunde, Fellow Endocrinologie en Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
Referenties
-
1
Brown E, Heerspink HJL, Cuthbertson DJ, Wilding JPH. SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet. 2021 Jul 17;398(10296):262-276.
-
2
Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM, van Baar MJB, Kramer MHH, et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol. 2017 Oct;13(10):605-628.
-
3
Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes. Drugs. 2021 Jun;81(9):1003-1030.
-
4
Aroda VR, Aberle J, Bardtrum L, Christiansen E, Knop FK, et al. Efficacy and safety of once-daily oral semaglutide 25 mg and 50 mg compared with 14 mg in adults with type 2 diabetes (PIONEER PLUS): a multicentre, randomised, phase 3b trial. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01127-3.
-
5
Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, Holst-Hansen T, OASIS 1 Investigators, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01185-6.
-
6
Wharton S, Blevins T, Connery L, Rosenstock J, GZGI Investigators, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023 Jun 23. doi: 10.1056/NEJMoa2302392. Epub ahead of print. PMID: 37351564.
-
7
Frias JP, Hsia S, Eyde S, Liu R, Ma X, et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01302-8.
-
8
Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, Bergman A, Chidsey K, et al. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1079-1087.
18.
Efficacy and Safety of Coadministered s.c. Semaglutide and s.c. Cagrilintide in Type 2 Diabetes
Juan P. Frias, Srikanth Deenadayalan, Lars Erichsen, Filip K. Knop, Ildiko Lingvay, Stanislava Macura, Chantal Mathieu, Sue D. Pedersen, Melanie J. Davies Los Angeles, CA, USA; Søborg, Denmark; Hellerup, Denmark; Dallas, TX, USA; Leuven, Belgium; Calgary, AB, Canada; Leicester, United Kingdom
Background
Combining sema (semaglutide 2.4 mg) and amylin analog cagri (cagrilintide 2.4 mg) has weight loss benefits, but the impact on HbA1c is unknown. This study is the first to assess the efficacy and safety of CagriSema (co-administered) vs sema or cagri alone in participants (pts) with T2D.
Methods
In this phase 2 (NCT04982575), multicenter, double-blind trial, adults with T2D (HbA1c 7.5-10.0%) and BMI ≥ 27 kg/m2 on metformin ± SGLT2i, were randomized to once-weekly s.c. CagriSema, sema, or cagri for 32 weeks (all escalated over 16 weeks to 2.4 mg).
Results
The primary endpoint was change from baseline in HbA1c; key secondary endpoints were body weight and safety. Of the 92 pts randomized (64% male; mean age 58 years and T2D duration 8.7 years), those receiving CagriSema had significantly greater reductions in HbA1c (vs cagri) and body weight (vs sema and cagri) at week 32 (Figure 4). The proportion of pts achieving HbA1c < 7.0% and ≤ 6.5%, were 89% and 75% for CagriSema, 69% and 48% for sema, and 33% and 17% for cagri at week 32. GI AEs were most common (58% for CagriSema, 32% for sema, and 33% for cagri), were mainly mild/moderate, occurred during dose escalation, and lead to treatment discontinuation in 0%, 3%, and 0% of pts with CagriSema, sema, and cagri, respectively; no level 2 or 3 hypoglycemia was reported.
Change from baseline in A) HbA1c (%-points) abd B) bost weight (%) at week 32 (trial product estimand)
Conclusion
CagriSema improved glycemic control and led to significant weight loss vs both sema or cagri, and was well tolerated, with no new safety signals.
Funding: Novo Nordisk A/S
Commentaar
Een moderne benadering van obesitas erkent de multifactoriële determinanten van gewichtstoename en de gezondheidsvoordelen van gewichtsverlies (al bij 5% reductie). Ook in de nieuwste ADA/EASD-richtlijn is er meer nadruk komen te liggen op gewichtsbeheersing, als onderdeel van een holistische benadering in T2DM-management. De basis van gewichtsverlies is en blijft levensstijl: dat wil zeggen voedingsadviezen waar men zich praktisch aan kan houden en een gedetailleerd beweegvoorschrift. Maar in vrijwel elk onderzoek, alsmede in de praktijk, leidt leefstijlbehandeling op zichzelf doorgaans tot slechts een bescheiden gewichtsverlies, dat moeilijk vol te houden is voor veel patiënten. Het falen van leefstijlbehandeling om duurzaam gewichtsverlies te realiseren, is ten dele te wijten aan een reeks neuro-endocriene reacties die gewichtstoename (richting het oude gewicht; het 'jojo-effect') bevorderen. Deze reacties zijn onder andere een vermindering van het energieverbruik, een toename in het hongergevoel, minder verzadiging en verandering in insulinegevoeligheid en vetcelaantallen die vetopslag stimuleren. Deze kennis heeft geleid tot een zoektocht naar complementaire strategieën die de effectiviteit en duurzaamheid van leefstijlinterventies en gewichtsverlies verbeteren.
Inspanningen van onderzoekers en farmaceutische industrie hebben de afgelopen jaren verschillende 'nutriëntgestimuleerde' hormonen geïdentificeerd als regulatoren van energie- en glucosehomeostase, voornamelijk afkomstig uit het maag-darmkanaal en de pancreas. Deze hormonen blijken een rol te spelen in de pathogenese van obesitas, alsmede in het jojo-effect. Tevens zijn ze één van de vele factoren die de gunstige veranderingen in eetgedrag, gewicht en metabolisme na bariatrische chirurgie verklaren. Dit (darm)hormoonsysteem biedt inmiddels bewezen therapeutische opties voor de behandeling van obesitas en aan obesitas gerelateerde ziekten, zoals T2DM, NAFLD en OSAS. Het therapeutisch nabootsen van deze hormoonacties richt zich op het ontwikkelen van moleculen die interactie aangaan met één of meerdere G-proteïne-gekoppelde receptoren, waaronder GLP-1, GIP, PYY, amyline, oxyntomoduline, glucagonreceptoren. Op ADA 2023 was er meer dan ooit aandacht voor deze hormoongebaseerde therapieën als 'anti-obesitasmedicatie' in patiënten met én zonder T2DM.
GLP-1 RA's hebben inmiddels een gevestigde rol bij de behandeling van T2DM en/of obesitas, zoals besproken in voorgaand commentaar. Waar liraglutide (3.0 mg; Saxenda) met 6-8% gewichtsverlies in de SCALE-Obesity and Prediabetes en SCALE-Diabetes studies voor velen nog niet overtuigend was voor gebruik in de kliniek, lijkt semaglutide subcutaan (2.4 mg; Wegovy) met een gewichtsverlies van 10-17% in obesitas en 9.6% in obese T2DM-patienten een effectievere optie.1 Ook orale GLP-1-RA's gaan − zoals besproken − een rol spelen in dit krachtveld.
De eerste onderzoeken, waarbij een tweede incretinehormoon − GIP − aan de GLP-1-behandeling werd toegevoegd, toonden geen versterking van de metabole effecten in T2DM. Maar de ontwikkeling van het molecuul tirzepatide (Mounjaro), dat bindt aan zowel de GLP-1- áls de GIP-receptoren, lijkt op korte termijn de behandeling van T2DM en/of obesitas fors te revolutioneren. Tirzepatide toont in fase 3 imposante glucoseverlaging in T2DM (HbA1c -1.5 tot 2% versus placebo) en gewichtsverlies van gemiddeld 21% met de hoogste dosis (15 mg) in obesitas.2 Nieuwe data op ADA 2023 toont nu 12% gewichtsverlies versus placebo in patiënten met T2DM en obsitas3. Dit is nog altijd zeer effectief, maar (in lijn met GLP-1-RA's) ogenschijnlijk iets minder dan in non-diabetespatiënten. Tirzepatide bleek eerder al superieur versus semaglutide (1.0 mg, Ozempic) met betrekking tot HbA1c- en gewichtsreductie (relatief verschil -5,5 kg).4
Maar mogelijk kunnen we tirzepatide binnenkort alweer vergeten, want de GLP-1-/GIP-/glucagon-RA retatrutide klopt aan de deur in fase 2.5,6 Hoewel het idee om glucagon-RA aan patiënten met obesitas en/of T2DM te geven op het eerste gezicht contra-intuïtief lijkt op basis van diens hyperglykemische effecten, is het principe voor het opnemen van glucagon in combinatiemoleculen gebaseerd op de verdere afname van de energie-inname en het verhogen van het energieverbruik, waardoor de werkzaamheid ten opzichte van duale GLP-1-/GIP-RA's mogelijk verbetert. Verschillende GLP-1-/glucagon-RA's (bijvoorbeeld mazdutide) en GIP-/GLP-1/glucagon-RA's zijn momenteel in klinische ontwikkeling. Nieuwe fase-2-data op ADA 2023 suggereert inderdaad aanvullende effectiviteit; retatrutide resulteert in gemiddeld 24.2% gewichtsverlies na 48 weken in obesitas (wat de effectiviteit van bariatrische chirurgie begint te benaderen)5 en ~2.0% HbA1c-reductie en ~17% gewichtsreductie met de hoogste dosering (12 mg) in T2DM.6
Bovenstaande studie van Frias toont nu ook positieve effecten van het toevoegen van het interessante molecuul cagrilintide aan GLP-1-RA semaglutide in de dosering 2.4 mg (CagriSema). Cagrilintide is een langwerkende amyline-analoog, heeft structureel gelijkenis met natuurlijk amyline (gesecerneerd samen met insuline uit β-cellen) en is ook als monotherapie in ontwikkeling voor obesitas. Cagrilintide remt de voedselinname en postprandiale glucagonsecretie. Ook vertraagt het de maaglediging. Cagrilintide is opvallend genoeg niet alleen een amyline-RA, maar bindt en activeert ook calcitoninereceptoren. Daarmee heeft het duale eigenschappen die nader onderzocht moeten worden, omdat effecten/bijwerkingen kunnen verschillen ten opzichte van de kortwerkende amyline-analoog pramlintide, dat geregistreerd is voor T1DM en T2DM in de Verenigde Staten. De gunstige klinische effecten op HbA1c (-2.2%) en gewicht (-15.6%) in deze kleine fase-2-studie met CagriSema7, doet uitzien naar de resultaten van het lopende fase-3-REDEFINE-programma in patiënten met obesitas met en zonder T2DM.
Deze nieuwe 'anti-obesitasmedicijnen' zijn echter niet zonder controverse. Ik merk bij mezelf en zie om mij heen veel collega's die belemmeringen ervaren bij het voorschrijven ervan bij (vooral) non-diabetespatiënten. Sommige artsen zijn mogelijk nog steeds (ten onrechte) van mening dat zwaarlijvige patiënten de wilskracht moeten hebben om minder te eten, terwijl anderen zich misschien zorgen maken over veiligheid, werkzaamheid, kosten, verzekeringsdekking, of de noodzaak van langdurig gebruik. Sommigen zullen van mening zijn dat het voorschrijven van medicijnen tegen obesitas onze patiënten, de samenleving en onszelf een slechte dienst bewijst door obesitas te medicaliseren, een gevaarlijke dieetcultuur in stand te houden en het gewichtsstigma te versterken. Ondertussen zit de wereld om onze praktijk niet stil. Er is een sterke toename van het aantal patiënten dat actief vraagt naar deze medicijnen, die op sociale media snel en effectief gewichtsverlies (quick fix) beloven en door beroemdheden worden gepromoot. Psychotherapeuten die met patiënten met obesitas werken, beginnen mij vragen te stellen of deze medicijnen het gewichtsverlies en de psychologische winst daarvan voor hun patiënten niet op gang zou kunnen brengen. De piek in de vraag naar GLP-1-RA's voor gewichtsverlies heeft zelfs geleid tot tekorten van deze medicijnen voor T2DM-patiënten, die hiervan afhankelijk zijn en moeten overschakelen op suboptimale glucoseverlagende alternatieven. Wat moeten we hiervan denken? Het lijkt redelijk om van artsen die werken met patiënten met obesitas te verwachten dat ze een genuanceerd gesprek met hun patiënten kunnen voeren over de voordelen en risico's van deze medicijnen, in een poging hen te helpen weloverwogen beslissingen te nemen over hun behandelopties voor gewichtsverlies. Deze nieuwe medicaties zijn enorm welkom in de strijd tegen obesitas en diabetes. Ik ben benieuwd hoe we dit in de praktijk zullen gaan inzetten.
Review: Marcel H.A. Muskiet, AIOS Interne Geneeskunde, Fellow Endocrinologie en Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
REFERENTIES
-
1
Nogueiras R, Nauck MA, Tschöp MH. Gut hormone co-agonists for the treatment of obesity: from bench to bedside. Nat Metab. 2023 Jun;5(6):933-944.
-
2
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, SURMOUNT-1 Investigators, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216.
-
3
Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 26:S0140-6736(23)01200-X.
-
4
Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, SURPASS-2 Investigators, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34170647.
-
5
Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2301972. Epub ahead of print. PMID: 37366315.
-
6
Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023 Jun 26:S0140-6736(23)01053-X. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub ahead of print. PMID: 37385280.
-
7
Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, Knop FK, Lingvay I, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2023 Jun 23:S0140-6736(23)01163-7. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01163-7. Epub ahead of print. PMID: 37364590.
19.
ADA Presidents' Select Abstract: Combining an SGLT Inhibitor with a Glucagon Receptor Antagonist (GRA) in Subjects with Type 1 Diabetes—A Randomized Clinical Trial
Schafer C. Boeder, Melissa J. Le Roux, Erin R. Giovannetti, Adrienne Armstrong, Leslie Carter, Robert L. Thomas, Justin M. Gregory, Jeremy Pettus La Jolla, CA, USA; Nashville, TN, USA
Background
SGLTi treatment improves glycemic control and reduces insulin dosing, but increases the risk of diabetic ketoacidosis (DKA). Combination therapy (SGLTi + GRA) could augment glycemic and insulin dosing benefits while mitigating DKA risk.
Methods
Subjects with T1D (n = 12) received 4-week insulin-adjunctive treatments with (a) SGLTi (dapagliflozin 10 mg) + placebo and (b) SGLTi + GRA (volagidemab 70 mg) in a cross-over, double-blind design. At baseline and end of each treatment CGM and insulin dosing were recorded and subjects completed an 8-hr insulin withdrawal test (IWT).
Results
Average glucose improved with both SGLTi (138 mg/dL; p < 0.01) and SGLTi + GRA (131 mg/dL; p < 0.01) compared to Baseline (150 mg/dL). Total daily insulin dose was reduced with SGLTi (0.52 U/kg/day) compared to Baseline (0.56 U/kg/day; p = 0.06) and was reduced further with SGLTi + GRA treatment (0.41 U/kg/day; p < 0.01 vs SGLTi). Peak beta-hydroxybutyrate (BHB) concentrations during IWT were lower with SGLTi + GRA treatment (2.03 mmol/L) than with SGLTi alone (2.44 mmol/L; p = 0.04); there was no significant difference in peak BHB with either treatment vs Baseline (2.14 mmol/L) (Figure 5).
Figure 5.
Conclusion
Treatment with SGLTi + GRA improved glycemic control, reduced insulin use, and mitigated ketosis during hypoinsulinemia. These data suggest that combination adjunctive therapy may be effective to address multiple metabolic abnormalities in T1D.
Funding: National Institutes of Health (P30DK063491, UL1TR001442); Diabetes Research Connection
Commentaar
Ondanks nieuwe basale en prandiale insuline-analogen, systemen voor continue glucosemonitoring en slimme (gekoppelde) insulinepompen/-pennen, haalt > 70% van de patiënten met T1DM hun aanbevolen HbA1c-streefwaarde niet. Intensivering van de insulinebehandeling gaat gepaard met een verhoogd risico op hypoglykemie en gewichtstoename. Bovendien is er onder T1DM-patiënten een toenemende prevalentie van obesitas, hypertensie en dyslipidemie. Mede hierdoor behouden ze een onaanvaardbaar hoog risico op cardiovasculaire complicaties, met een verminderde levensverwachting van 11-13 jaar. Er is dus behoefte aan aanvullende therapieën voor T1DM-patiënten die: 1) glykemische controle verbeteren zonder het risico op hypoglykemie en gewichtstoename te verhogen, en: 2) cardio-renale ziekte en mortaliteit voorkomen. Het toevoegen van non-insuline glucoseverlagende medicijnen is één van de vele strategieën die in dit kader wordt onderzocht. Van de verschillende klassen die vanuit de T2DM-zorg worden 'herbestemd' voor T1DM, hebben SGLT2-remmers de meeste vooruitgang geboekt en hebben − in mijn ogen − veel potentie voor de klinische praktijk.
SGLT2-remmers blokkeren de tubulaire reabsorptie van glucose, waardoor ze: 1) de bloedglucose alleen verlagen wanneer deze boven de verlaagde nierdrempel komt (en daarmee niet direct leiden tot hypoglykemieën), en: 2) gewichtsverlies induceren via glucosurie. Inderdaad, RCT's met SGLT2-remmers in T1DM-patienten tonen (geringe) HbA1c-verlaging, lagere glucosevariabiliteit, langere tijd in normaal glucosebereik, gewichtsverlies en verminderde insulinebehoefte, zonder daarbij de incidentie van hypoglykemieën te verhogen. Enkele SGLT2-remmers zijn inmiddels goedgekeurd voor therapeutisch gebruik bij T1DM in Europa. Daarnaast is het niet onredelijk om te denken dat de glucose-onafhankelijke renale/cardiovasculaire voordelen van SGLT2-remmers die aangetoond zijn in patiënten met T2DM, hartfalen en/of chronische nierschade ook van toepassing zijn bij patiënten met T1DM. Secundaire analyses van de fase-3-studies tonen inderdaad potentieel gunstige effecten van SGLT2-remmers op surrogaatmarkers van nier- en hart- en vaatziekten bij T1DM-patienten.1
Het risico op diabetische ketoacidose (DKA) is echter de belangrijkste barrière voor het wijdverbreid gebruik van SGLT2-remmers in T1DM. SGLT2-remmergeïnduceerde DKA werd initieel toegeschreven aan een overmatige dosisverlaging van exogene insuline, of vertraagde herkenning van vroege tekenen van DKA door 'euglykemie'. Fysiologische onderzoeken toonden echter aan dat SGLT2-remmers ook een toestand van pseudovasten induceren, waarbij het lichaam voor energie afhankelijker wordt van vetten. Deze situatie vermindert de insulinebehoefte en verhoogt de glucagonspiegels (mogelijk deels door directe effecten van SGLT2-remmers op α-cellen). De lever gaat meer ketonen produceren, wat als efficiënt alternatief voor energieproductie kan worden gebruikt. Hoewel deze toename in ketogenese wordt verondersteld bij te dragen aan de cardioprotectieve effecten van SGLT2-remmers, verhoogt het tevens het risico op DKA, vooral in T1DM. Uit meta-analyses blijkt dat SGLT2-remmers als aanvullende therapie de kans op DKA verdrievoudigd in T1DM (SGLT2-remmers 3.0-4.3% versus placebo 0.5-1.2%).
Indien (desondanks) besloten wordt tot behandeling met SGLT2-remmers in T1DM dienen maatregelen te worden genomen om het DKA-risico te beperken. Hieronder vallen strikte patiëntselectie, uitgebreide educatie, beperkte verlaging van de insulinedosis (10-20%) en het gebruik van ketonmeters. In de fase-3-EASE-studie wordt tevens gesuggereerd dat een lagere dosis SGLT2-remmer het risico op DKA vermindert, terwijl het vergelijkbare glucosurische en metabole effecten behoud. Dit behoeft nader onderzoek. Maar de bovenstaande studie van Boeder en collega's neemt in dit kader wel een erg bijzondere en innovatieve insteek: gelijktijdig gebruik van een glucagonreceptorantagonist (GRA) om de glucoseregulatie verder te verbeteren, de insulinebehoefte te verlagen en het DKA-risico te verminderen. Het lijkt te werken voor T1DM! Toch heb ik mijn twijfels over deze aanpak.
Het remmen van glucagon in diabetes is geen nieuw therapeutisch concept. In T1DM beïnvloedt de afwezigheid van insulinesecretie door β-cellen de paracriene regulatie van naastgelegen α-cellen, wat een toename van de basale glucagonsecretie en een paradoxale glucagonstijging op postprandiale hyperglykemie veroorzaakt. Deze hyperglucagonemie stimuleert de hepatogene glucose- (en keton-)productie en bemoeilijkt de glykemische controle. In de afgelopen 15 jaar zijn er verschillende GRA's ontwikkeld en uitgebreid klinisch onderzocht in T1DM en T2DM.2,3 Dit omvatte antagonisten met kleine moleculen en volledige antilichamen die de glucagonreceptor allosterisch of competitief remmen, alsmede antisense-oligonucleotiden die de glucagonreceptorexpressie verlagen. Alle GRA's hebben inderdaad glucoseverlagende eigenschappen aangetoond, doch toonden ook nadelige effecten. Dit betreft onder andere transaminasestijgingen, hepatische steatose, dyslipidemie, hypertensie en een verhoogd risico op α-cel-hyperplasie. Bovendien is het niet bekend of het gebruik van GRA's de behandeling van ernstige hypoglykemieën door geïnjecteerd of intranasaal glucagon negatief zal beïnvloeden. Dit is uiteraard belangrijk, omdat snelle en effectieve behandeling van ernstige hypoglykemieën van cruciaal belang blijft voor patiënten die insuline gebruiken. Of volagidemab een positieve uitzondering vormt met betrekking tot het beschreven bijwerkingenprofiel van GRA's zal blijken; na een relatief succesvolle fase-2-studie in T1DM4 zijn er plannen voor een fase-3-studie in deze populatie (in een lagere dosering van 35 mg). Of het gelijktijdig gebruik van SGLT2-remmers het risico op leververvetting en hypertensie met GRA's bestrijden, en of GRA's het cardio-renale voordeel van SGLT2-remmers omgekeerd negatief beïnvloeden, zijn mijn bijkomende gedachten over de voorgestelde combinatietherapie.
Review: Marcel H.A. Muskiet, AIOS Interne Geneeskunde, Fellow Endocrinologie en Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
Literatuur
Heerspink HJ, Cherney DZ, Groop PH, Matthieu C, Rossing P, et al. People with type 1 diabetes and chronic kidney disease urgently need new therapies: a call for action. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jun 23:S2213-8587(23)00168-7.
Pearson MJ, Unger RH, Holland WL. Clinical Trials, Triumphs, and Tribulations of Glucagon Receptor Antagonists. Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1075-7.
Van Name M, Sherr J. When insulin isn't enough: targeting glucagon in type 1 diabetes. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2007-2008.
Pettus J, Boeder SC, Christiansen MP, Denham DS, Bailey TS, et al. Glucagon receptor antagonist volagidemab in type 1 diabetes: a 12-week, randomized, double-blind, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2092-2099.
20.
Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (SGLT2i) Decrease Kidney Oxygen Consumption in Adults with Type 2 Diabetes (T2D)—A Randomized Clinical Trial Using 11C-Acetate Positron Emission Tomography (PET) Imaging
Anne Hesp, Lars I.P. Snel, Patrick Schober, Lothar A. Schwarte, Ronald Boellaard, Petter Bjornstad, Daniël Van Raalte Amsterdam, The Netherlands; Aurora, CO, USA
Background
Kidney hypoxia has been proposed as a key pathophysiological mechanism in the development of chronic kidney disease, potentially stemming from a mismatch between oxygen delivery and oxygen consumption. SGLT2i are kidney protective drugs that initially lowers the glomerular filtration rate (GFR). Accordingly, we hypothesized that SGLT2i lowers the kidney oxygen consumption by reducing GFR and associated tubular workload.
Methods
Twenty adults with T2D (sex 80% male, age 68 ± 6 years, BMI 30 ± 4 kg/m2, HbA1c 7.5 ± 0.9%, eGFR 76 ± 11 mL/min/1.73m2) received a 4-week treatment with SGLT2i ertugliflozin (ERTU) and matched placebo (PLB) in a randomized, double-blind cross-over study. Participants were treated with metformin and received the maximal tolerable dose of an angiotensin receptor blocker. Whole-kidney oxygen consumption (Kmono) was measured by PET using 11C-acetate. GFR was measured by gold-standard iohexol clearance. Tubular sodium transport (TNa) was calculated by kidney sodium load (([arterial Na]*mGFR) - urinary sodium excretion). Kidney efficiency calculated as TNa/Kmono.
Results
GFR was lower during ERTU (94 ± 14 mL/min) vs. PLB (99 ± 15 mL/min) treatment (p = 0.02). Kmono was 0.086 ± 0.006 min-1 during ERTU and 0.091 ± 0.009 min-1 during PLB (p < 0.01). Kidney sodium load (12.9 ± 1.90 vs 13.7 ± 2.22 mmol/min) and TNa (12.7 ± 1.87 vs 13.6 ± 2.18 mmol/min) were lower during ERTU (p = 0.02 for both), while urinary sodium excretion (p = 0.1) and TNa/Kmono remained unchanged (p = 0.7). TNa strongly associated with Kmono (r = 0.50; p < 0.0001).
Conclusion
SGLT2i lowers mGFR, TNa, and kidney oxygen consumption, potentially decreasing hypoxia risk. SGLT2i treatment did not lower overall kidney efficiency, despite the ATP efficiency of cortical sodium transport. Additional data on cortex and medulla-specific oxygen consumption and multiparametric kidney MRI data will be presented at ADA.
Funding: MSD
Commentaar
Het is bekend dat SGLT2-remmers effectieve geneesmiddelen zijn om de nierfunctie te beschermen bij patiënten met T2DM en/of chronische nierschade. Minder bekend is het (complexe) antwoord op de vraag: hoe doen ze dat? De bekendste hypothese over de directe renoprotectieve effecten van SGLT2-remmers is het verlagen van de fysieke belasting/stress op glomerulaire capillairen. Drie mechanismen liggen hieraan ten grondslag: 1) het verlagen van glomerulaire hyperfiltratie, 2) het verhogen van de druk in het kapsel van Bowman (PBow), en: 3) het verlagen van de glomerulaire capillaire druk (PGC). In (vroege-fase) diabetes is er sprake van hypertrofie van de proximale tubulus, waardoor meer glucose en Na+ wordt opgenomen via SGLT1 en SGLT2, gevolgd door Cl−, K+ en vocht. Deze hyperreabsorptie heeft verschillende gevolgen. Allereerst verlaagt hierdoor het aanbod van NaCl aan de 'stroomafwaarts' gelegen macula densa, wat tubuloglomerulaire feedback (TGF) activeert en de GFR verhoogt. Hyperreabsorptie van vocht in de proximale tubulus vermindert daarnaast PBow, waardoor filtratiedruk en GFR verder toenemen. Waar bovengenoemde processen beginnen met hyperreabsorptie van glucose/Na+ via SGLT2, kan remming van SGLT2 dit inderdaad ten dele omkeren, zo blijkt uit mechanisch onderzoek. Hierdoor wordt de 'tubulaire tegendruk' (PBow) hersteld, evenals het aanbod van Na+, Cl− en K+ aan de macula densa, waardoor hyperfiltratie via TGF afneemt. Meerdere interventiestudies in patiënten toonden aan dat SGLT2-remmers de afferente arteriole vernauwt (T1DM1) en de efferente arteriole verwijdt (T2DM2), waardoor PGC verlaagt. Dit werd weer eens bevestigd door een nieuwe studie in T2DM-patiënten, gepresenteerd op ADA 2023.3 Bovenstaande verklaart het bifasisch beloop van de eGFR na het starten van een SGLT2-remmer in de klinische praktijk. Dit kennen we ook van RAAS-remmers: de eGFR wordt aanvankelijk verminderd, maar wordt gevolgd door eGFR-behoud op lange termijn. Omgekeerd, na het staken van SGLT2-remmers stijgt/herstelt eGFR weer tot baselineniveau (door herintroductie van hyperreabsoptie en hyperfiltratie).
Deze gunstige invloed op de renale hemodynamiek verlaagt niet alleen de fysieke belasting/stress op glomeruli, maar ook de filtratie van factoren die potentieel toxisch kunnen zijn voor de tubuli (waaronder glucose, groeihormonen en albumine). De regulatie van deze factoren door het tubulaire systeem kost namelijk veel energie, en hyperreabsorptie kan snel leiden tot hypoxie, verzwakte autofagie, oxidatieve stress en ontsteking/fibrose. Het wordt steeds duidelijker dat nierhypoxie een sleutelrol speelt in de pathogenese van diabetische nierziekte. Hesp et al. onderzoeken in bovenstaande studie de bijdrage van een − mijns inziens − belangrijk pleiotroop effect van SGLT2-remmers; het herstel/bevorderen van het energiemetabolisme, hier in het bijzonder: renale corticale oxygenatie.
Hypoxie wordt veroorzaakt door een discrepantie tussen de levering van en de vraag naar zuurstof. Renale zuurstofconsumptie hangt af van de tubulaire transportactiviteit, waarvan een belangrijke bepalende factor de hoeveelheid gefilterde opgeloste stoffen en dus GFR is. Als zodanig verbeteren SGLT2-remmers de renale oxygenatie opnieuw op drie manieren: 1) door directe SGLT2-remming in de vroege proximale tubulus, 2) door verlaging van de GFR, en: 3) via functionele koppeling van SGLT2 aan andere transporteiwitten in de proximale tubulus (voornamelijk NHE3). In overeenstemming met bovenstaande voorspelde wiskundige modellering al dat SGLT2-remming de zuurstofbehoefte van de proximale tubulus (in de cortex) vermindert, gedeeltelijk door de GFR te verlagen.4 De voorspelde verbetering van corticale oxygenatie is inmiddels bevestigd in een diermodel en studie in albuminure T1DM-patiënten, waarbij er middels MRI geen verandering werd gezien in renale bloed-/zuurstoftoevoer.5 Met het gebruik van innovatieve (11C-Acetate PET) en state-of-the-art (waaronder iohexolklaringen) methodologie ondersteunt de studie van Hesp et al de hypothese dat SGLT2-remming hypoxie en de gerelateerde schade in de niercortex in T2DM-patiënten verbetert.
De uitwerking van de medullaspecifieke oxygenatie uit deze studie zie ik met genoegen tegemoet. Door een deel van de glucose-, NaCl- en vloeistofreabsorptie naar stroomafwaarts gelegen tubulaire segmenten te verplaatsen, verhogen SGLT2-remmers het ATP-verbruik in deze regionen, en simuleren ze daarmee systemische hypoxie bij de zuurstofsensor gelegen in de diepe cortex en buitenste medulla van de nier. Dit kan de toename verklaren in erytropoëtine-expressie en plasmaspiegels na SGLT2-remming. De resulterende (bescheiden) toename van hemoglobine/hematocriet verbetert het zuurstoftransporterend vermogen van het bloed en de oxygenatie van de buitenste medulla en cortex van de nier, evenals andere organen. Samengenomen lijkt het er dus op dat SGLT2-remmers door het remmen van glomerulaire hyperfiltratie en proximale hyperreabsorptie het energiemetabolisme in de nier herstelt/behoudt, ondanks verschuiving van een grotere werklast naar stroomafwaarts gelegen tubulaire segmenten.
Review: Marcel H.A. Muskiet, AIOS Interne Geneeskunde, Fellow Endocrinologie en Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam UMC, Amsterdam
Literatuur
Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.
Van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, Tonneijck L, Smits MM, et al. The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than pre-glomerular vasoconstriction in metformin-treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int. 2020 Jan;97(1):202-212.
Quin Y, Baskoy G, Triplitt CL, et al. 124-OR: Effects of Dapagliflozin Therapy on Renal Hemodynamics in Type 2 Diabetes Patients. Diabetes 20 June 2023;72 (Supplement_1): 124-OR.
Layton AT, Vallon V, Edwards A. Modeling oxygen consumption in the proximal tubule: effects of NHE and SGLT2 inhibition. Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Jun 15;308(12):F1343-57.
Laursen JC, Søndergaard-Heinrich N, de Melo JML, Haddock B, Rasmussen IKB, et al. Acute effects of dapagliflozin on renal oxygenation and perfusion in type 1 diabetes with albuminuria: A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. EClinicalMedicine. 2021 Jun 28;37:100895.
DIT CONGRESVERSLAG IS MEDE MOGELIJK GEMAAKT DOOR NOVO NORDISK.
NOVO NORDISK HEEFT GEEN INVLOED GEHAD OP DE INHOUD VAN DE BIJDRAGEN.
Rights and permissions
This article is published under an open access license. Please check the 'Copyright Information' section either on this page or in the PDF for details of this license and what re-use is permitted. If your intended use exceeds what is permitted by the license or if you are unable to locate the licence and re-use information, please contact the Rights and Permissions team.
About this article
Cite this article
Review wetenschappelijk congres American Diabetes Assiociaton. Ned Tijdschr Diabetol 21, 5–34 (2023). https://doi.org/10.1007/s12467-023-1223-6
Published:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/s12467-023-1223-6